کلاژن غیر طبیعی ممکن است نقطه ضعف سرطان پانکراس باشد
پروتئینی به نام کلاژن که به شکل دهی بافت ها کمک می کند، تقریباً در همه جای بدن انسان، از پوست گرفته تا استخوان ها، یافت می شود. یک مطالعه جدید نشان میدهد سلول های سرطانی پانکراس نیز میتوانند کلاژن بدشکل خاص خود را تولید کنند.
پروتئینی به نام کلاژن که به شکل دهی بافت ها کمک می کند، تقریباً در همه جای بدن انسان، از پوست گرفته تا استخوان ها، یافت می شود. یک مطالعه جدید نشان میدهد سلول های سرطانی پانکراس نیز میتوانند کلاژن بدشکل خاص خود را تولید کنند.
و به نظر می رسد که این کلاژن غیرطبیعی عملکردهای دیگری برای ترویج سرطان نیز دارد. در آزمایشهایی که روی موشها انجام شد، توقف تولید یا اثرات کلاژن غیرطبیعی، درمانهای سرطان پانکراس را مؤثرتر کرد.
در مطالعه با پشتیبانی NCI، تیم تحقیقاتی دریافت که کلاژن غیرطبیعی فعالیت سلولهای سرطانی پانکراس را افزایش میدهد که به دنبال آن رشد و بقای تومور نیز افزایش می یابد.
زمانی که تیم تحقیقاتی سلولهای سرطانی موش ها را از تولید کلاژن غیرطبیعی منع کردند، همه چیز تغییر کرد. شاید مهمتر از همه، سلول های ایمنی مبارزه کننده با سرطان شروع به حرکت به داخل تومورها کردند. و هنگامی که محققان موش ها را با یک داروی ایمونوتراپی معمولی درمان کردند، تومورهای آنها به طور چشمگیری کاهش یافت. داروهای ایمونوتراپی در موش هایی که کلاژن غیرطبیعی داشتند کمترین اثر را داشتند.
یافته های مطالعه در 8 آگوست در Cancer Cell توسط Raghu Kalluri، MD، Ph.D. از مرکز سرطان MD اندرسون دانشگاه تگزاس و همکارانش منتشر شد.
زمانی که کلاژن در اطراف سلول های سرطانی وجود دارد، مانند یک سیستم پوششی عمل می کند به طوری که سلول های ایمنی قادر به تشخیص آن سلول های سرطانی یا رسیدن به محل استقرار سلول های سرطانی نیستند. بنابراین سلولهای سرطانی تقریباً برای سیستم ایمنی نامرئی هستند. اما پس از حذف این کلاژن، سلول های ایمنی قادر به دیدن و کشتن آنها هستند.»
او توضیح داد که این کلاژن غیر طبیعی یک هدف درمانی بالقوه امیدوارکننده است، زیرا فقط توسط سلول های سرطانی تولید می شود.
Grace Ault، Ph.D. از بخش بیولوژی سرطان NCI، گفت: «این چیزی است که همه میخواهند پیدا کنند: یک پروتئین غیر طبیعی که مخصوص سلول های سرطانی است.»
دکتر Ault هشدار داد که هر گونه استراتژی بالقوه برای هدف قرار دادن این کلاژن غیرطبیعی سال ها تا آزمایش بالینی فاصله دارد. اما این نتایج اولیه نشان می دهد که چنین رویکردی ممکن است نویدبخش باشد.
سرطان لوزالمعده در برابر درمان های رایج مقاوم است. در میان دیگر موانع، تومورهای پانکراس مملو از سلولهای استرومایی (حمایت کننده) و مولکولهایی که تولید میکنند، از جمله کلاژن میشوند. دکتر Ault توضیح داد: «گاهی اوقات، سلولهای [سرطانی] در واقع اقلیتی از سلولهای تومور پانکراس هستند.
بافت های طبیعی برای انجام بسیاری از وظایف خود به کلاژن متکی هستند. پروتئینی با ساختاری شاخه دار و فیبر مانند که از زنجیره هایی به نام α1 و α2 تشکیل شده است و به بافت ها هم قدرت و هم انعطاف می دهد.
«کلاژن فراوان ترین پروتئین در بدن انسان است که در استخوانها، رباط ها و غضروف های ما وجود دارد – در واقع در همه جا وجود دارد.»
کلاژن به طور معمول توسط سلول هایی به نام فیبروبلاست تولید می شود. کار گذشته دکتر کالوری و تیمش با استفاده از موش نشان داد که وجود کلاژن طبیعی ممکن است در واقع به سرکوب رشد سرطان پانکراس کمک کند.
اما تحقیقات دیگر نشان داده بود که سلول های سرطانی پانکراس می توانند کلاژن خاص خود را تولید کنند. اینکه آیا این کلاژن متفاوت است یا خیر - و اینکه آیا به بقای تومورها و رشد آنها کمک می کند یا خیر - به خوبی شناخته نشده بود.
زمانی که دکتر کالوری و همکارانش پایگاه دادهای را بررسی کردند که ترکیب مولکولی ردههای سلولی سرطان انسان را که برای تحقیق استفاده می شد را نشان میداد، متوجه شدند که کلاژن تولید شده توسط سلول های سرطان پانکراس ساختار متفاوتی دارد. به جای دو زنجیره α1 و یک زنجیره α2 که هتروتریمر نامیده میشود، فقط دارای زنجیره های α1 بود که ساختاری غیرعادی به نام هوموتریمر تولید میکرد.
این کلاژن از آنجا غیرطبیعی به نظر نمی رسد که نتیجه تغییر ژنتیکی (جهش) در سلول های سرطانی باشد. بلکه، تولید آن به دلیل تفاوت در نحوه بیان ژنهای مسئول تولید کلاژن از طریق فرآیندی به نام متیلاسیون است. این عمل که به عنوان تغییر اپی ژنتیکی شناخته می شود، ژنی را که به طور معمول زنجیره α2 را تولید می کند، خاموش کرد.
وقتی آنها به موش هایی که برای ایجاد تومورهای پانکراس مهندسی شده بودند نگاه کردند، دریافتند که کلاژن غیرطبیعی به نظر می رسد به جای سرکوب رشد تومور، باعث افزایش رشد تومور می شود.
وقتی محققان موش ها را مهندسی کردند تا سرطان پانکراس ایجاد کنند که قادر به تولید کلاژن غیرطبیعی نبود، تومورها کندتر رشد کردند و موشها عمر طولانی تری داشتند. تومورهای آنها همچنین دارای کلاژن سرکوب کننده تومور بیشتری بود که به طور معمول توسط فیبروبلاست ها تولید می شد.
سلولهای سرطانی جدا شده از موشهای فاقد کلاژن غیرطبیعی و رشد یافته در آزمایشگاه، کندتر تقسیم میشوند و نسبت به سلولهای سرطانی که میتوانند کلاژن غیرطبیعی تولید کنند، نسبت به داروی شیمی درمانی جمسیتابین (Gemzar)، یک درمان استاندارد برای سرطان پانکراس، حساستر بودند. سلول های فاقد کلاژن غیرطبیعی نیز زمانی که در موش های دیگر پیوند شدند، در فرایند تشکیل تومور کندتر عمل کردند.
کلاژن غیرطبیعی چگونه باعث رشد تومور می شود؟ تحقیقات بیشتر در سلولهای سرطانی پانکراس جدا شده از موش نشان داد که هوموتریمرها به نوعی مسیر ارتباطی را تقویت میکنند که میتواند رشد سلولهای فراری را تحریک کند. در مقابل، کلاژن معمولی این مسیر را سرکوب می کند.
سپس محققان گیرندهای را روی سطح سلول های سرطانی لوزالمعده به نام اینتگرین α3β1، که به نظر میرسید با اتصال کلاژن غیرطبیعی به آن، این مسیر سیگنال دهی را روشن میکرد، به صفر رساندند. هنگامی که محققان این گیرنده را در سلول های سرطانی پانکراس خاموش کردند، رشد و تقسیم سلول ها متوقف شد، حتی آنهایی که هنوز کلاژن غیرطبیعی تولید می کردند.
هنگامی که تیم تحقیقاتی به دنبال اینتگرین α3β1 در نمونه های تومور گرفته شده از 130 فرد مبتلا به سرطان لوزالمعده بودند، دریافتند که تقریباً همه مقادیر بالایی از گیرنده را بیان می کنند.
نمونههای توموری با بالاترین سطوح گیرنده، سلولهای ایمنی کمتری به نام سلول های T نسبت به تومورهایی داشتند که به نسبت بیان پایین تری از گیرنده داشتند. و افرادی که دارای تومورهای حاوی بالاترین سطوح گیرنده بودند زودتر مردند.
با نگاهی به موشها، به نظر میرسد چندین اتفاق خوب در تومورهای پانکراس که بدون کلاژن غیرطبیعی مهندسی شدهاند، رخ داده است. در میان یافته های دیگر، میکروبیوم تومور را تغییر داد: میکرو ارگانیسم ها و ویروس هایی که در بافت تومور زندگی می کنند.
دکتر Ault توضیح داد که این واقعیت که تومورهای عمیق در بدن می توانند دارای میکروب های ساکن باشند، یک کشف نسبتاً جدید در زیست شناسی سرطان است.
دکتر Ault گفت: «پیشتر تصور میشد که باکتریها بیشتر در مکانهایی [در بدن] که «باز» هستند، مانند دهان یا روده بزرگ، یافت میشوند. و مردم فکر می کردند که در داخل، در بافت های محتوی [مانند لوزالمعده] شما همه این باکتری ها را ندارید. اما معلوم شد که همه چیز تمام شده است.»
در تومورهای موشهایی که بدون کلاژن غیرطبیعی مهندسی شده بودند، جمعیت باکتریهایی که در تومورها زندگی می کردند در مقایسه با موش های غیر مهندسی تغییر یافت. این تغییرات میکروبی با حضور سلول های ایمنی بیشتر، مانند سلول های T، در تومور مرتبط بود.
اما باکتری ها تنها چیزهایی نبودند که با این تغییرات سلولی ایمنی در تومورها مرتبط بودند. آنها نشان دادند که با خاموش کردن کلاژن ناهنجار، سیگنال دهی سلولهای سرطانی را که مستقیماً سلول های ایمنی را مختل میکنند، مسدود شده و به سلولهای T اجازه میدهد تا به ریزمحیط توموری که اکنون سرکوب کننده ایمنی نیست وارد شوند.
در نتیجه، موش های مبتلا به تومورهایی که قادر به تولید کلاژن غیرطبیعی نبودند، در مقایسه با موش هایی که تومورهایی داشتند که میتوانستند هوموتریمر تولید کنند، با بازدارنده های ایمونوتراپی، که نوعی ایمونوتراپی است، درمان میشدند، بیشتر عمر کردند.
دکتر کالوری گفت: «ساخت این هوموتریمر [ممکن است] یک رویداد بسیار اولیه در سفر یک سلول سرطانی باشد. او افزود: «اما باید کار بیشتری برای اتصال نقاط [در مورد چگونگی این اتفاق] انجام شود».
او توضیح داد که جهش در یک ژن سرطانزا به نام KRAS که تقریباً در همه تومورهای پانکراس وجود دارد، ممکن است باعث توقف اولیه تولید زنجیره کلاژن آلفا2 شود، اما برای بررسی این موضوع به مطالعات بیشتری نیاز است.
صرف نظر از وقایع اولیه که منجر به تجمع این کلاژن غیرطبیعی می شود، دکتر کالوری و تیمش اکنون به دنبال این هستند که آیا این کلاژن می تواند هدفی برای درمان های جدید سرطان در افراد باشد یا خیر.
یکی از استراتژی هایی که آنها در حال بررسی هستند، توسعه داروهایی است که می توانند اینتگرین α3β1 را خاموش کنند، که به طور بالقوه می تواند سیگنال های رشد غیرعادی را حتی در حضور هموتریمر کلاژن مسدود کند.
دکتر Ault توضیح داد که ترکیب چنین استراتژی با سایر درمان ها پتانسیل بالقوه ای دارد. او توضیح داد در حالی که مسدود کردن فعالیت کلاژن غیرطبیعی ممکن است سلولهای سرطانی را از بین نبرد، اما میتواند آنها را نسبت به شیمیدرمانی یا ایمونوتراپی حساستر کند.
محققان همچنین می خواهند سلول های CAR T را مهندسی کنند که می توانند به کلاژن غیر طبیعی متصل شوند. از آنجایی که این کلاژن فقط در سلولهای سرطانی و اطراف آن یافت میشود، دکتر کالوری توضیح داد: «این کلاژن میتواند [چنین سلولهای T] را به سمت سلولهای سرطانی هدایت کند، نه هر جای دیگری».
او افزود: «ما همچنین میخواهیم بدانیم که آیا این [کلاژن] منحصر به سرطان پانکراس است یا در سرطانهای دیگر نیز یافت میشود. او توضیح داد که نتایج اولیه آزمایشگاه او نشان میدهد که هوموتریمر ممکن است در سلولهای سرطانی ریه، روده بزرگ، و سر و گردن نیز یافت شود، و مجموعه بالقوه انواع سرطانهایی را که ممکن است با چنین رویکردی مورد هدف قرار گیرند، گسترش دهد.
او گفت: "ما برای درک اینکه این [کلاژن] چقدر گسترده است، هنوز باید کار بیشتری انجام دهیم."
ارسال به دوستان