پزشکی بازساختی و سلول‌های بنیادی

رویکرد جدید محققان دانشگاه پنسیلوانیا می‌تواند زمان کشت سلول‌های ایمنی بیماران را برای تزریق مجدد به بدن برای اتصال و حمله به سلول های سرطانی کاهش دهد. فرآیند کشت سلول برای ایمونوتراپیCAR T ، معمولاً 9 تا 14 روز طول می کشد. در یک مطالعه پیش بالینی که در Nature Biomedical Engineering منتشر شد، تیمی در دانشکده پزشکی پرلمن این فرآیند را به اختصار انجام داده و سلول‌های CAR T  دارای عملکرد ضد توموری را تنها در 24 ساعت تولید کردند.

این نتایج پتانسیل کاهش قابل توجهی را در زمان، مواد و کار مورد نیاز برای تولید سلول‌های CAR T نشان می‌دهد که می‌تواند به ویژه در بیماران مبتلا به بیماری بدخیم و در محیط‌های مراقبت بهداشتی با منابع ضعیف مفید باشد. این مطالعه توسط محققان مرکز ایمونوتراپی سلولی، مایکل سی میلون، دانشیار پاتولوژی و پزشکی آزمایشگاهی و صبا قاسمی، استادیار پژوهشی پاتولوژی و پزشکی آزمایشگاهی هدایت شد.

دکتر میلون می گوید:" اگرچه روش‌های سنتی تولید برای ایجاد سلول‌های CAR T که چندین روز تا چند هفته طول می‌کشد، برای بیماران مبتلا به سرطان‌های خونی مانند لوسمی استفاده می شود، اما هنوز نیاز قابل توجهی برای کاهش زمان و هزینه تولید این درمان‌های پیچیده وجود دارد.. با توجه به تحقیقات ما در سال 2018 که رویکرد تولید استاندارد را به سه روز کاهش داد و اکنون به کمتر از 24 ساعت رسیده است، روش تولید گزارش شده در این مطالعه گواهی بر پتانسیل نوآوری و بهبود تولید درمان‌های سلول‌های CAR Tبه منظور استفاده بیماران بیشتر است"

سلول درمانی CAR T نوعی ایمونوتراپی است که در آن برای مبارزه با سرطان، از سلول های ایمنی تغییر یافته خود بیمار استفاده می شود. در این روش ابتدا سلول های T از خون بیمار گرفته می شود و در آزمایشگاه با افزودن ژنی برای بیان گیرنده (که گیرنده آنتی ژن کایمریک یا CAR  نامیده می شود) تغییر می کنند. سپس سلول‌های CAR T دوباره به بیمار تزریق می‌شوند تا سلول‌های سرطانی را پیدا کنند، به آن‌ها متصل شوند و آن ها را از بین ببرند. با این حال، زمانی که سلول‌های T برای مدت طولانی در طول فرآیند مهندسی از بدن خارج شوند، امکان دارد توانایی خود را برای تکثیر از دست بدهند، که برای اثربخشی آنها به عنوان یک داروی زنده بسیار مهم است. بنابراین، تیم تحقیقاتی پن به دنبال کوتاه کردن فرآیند بدون قربانی توانایی سلول T بودند. در مدل های حیوانی، محققان دریافتند که کیفیت، به جای کمیت، در محصول سلول T CAR عامل تعیین کننده مهم در کارایی آنها است. آزمایش آنها شواهدی را ارائه کرد که نشان می‌دهد تعداد کمتری از سلول‌های CAR T با کیفیت بالا که بدون تکثیر زیاد در خارج از بدن تولید می‌شوند، نسبت به تعداد بیشتری از سلول‌های CAR T با کیفیت کاهش‌یافته که قبل از بازگشت به بیمار به طور گسترده تکثیر می‌شوند، برتری دارند.

روش‌های تولید سنتی نیازمند تحریک (یا «فعال‌سازی») سلول‌های T به‌گونه‌ای است که سلول‌ها را وادار به تکثیر و گسترش تعداد آنها می‌کند. کلید رویکرد تولید محققان پن، ناقل لنتی ویروسی است که ژن CAR را به سلول های T می رساند. ناقل‌های لنتی ویروسی که از ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV) مشتق شده‌اند، قادرند ژن‌هایی مانند CAR را بدون نیاز به این مرحله اولیه «فعال‌سازی» به سلول‌ها منتقل کنند، اما کارایی این فرآیند پایین بود. محققان پن با استفاده از رویکردهای مهندسی که تا حدی مبتنی بر دانش چگونگی آلوده کردن سلول‌های T توسط HIV به طور طبیعی است، راهی برای غلبه بر این نیاز برای فعال‌سازی سلول‌های T و رساندن ژن‌ها به‌طور مستقیم به سلول‌های T غیرفعال تازه از خون جدا شده ایجاد کردند. این مزیت دوگانه تسریع روند تولید کلی را به دنبال داشت و در عین حال توانایی سلول T را نیز حفظ می کرد. بیماران از طریق این فرآیند به HIV آلوده نمی شوند. فرآیند مهندسی سلول های T پرهزینه و زمان بر است، زیرا محصول درمانی باید برای هر بیمار جداگانه تولید شود. این تیم امیدوار است که کاهش زمان تولید بتواند این درمان را مقرون به صرفه تر و برای بیماران بیشتری در دسترس قرار دهد.

دکتر قاسمی می‌گوید: «این رویکرد نوآورانه از این جهت قابل توجه است که می‌تواند به بیمارانی کمک کند که در غیر این صورت ممکن است به دلیل زمان قابل توجهی که در حال حاضر برای تولید این درمان‌ها نیاز دارند، نتوانند از درمان با سلول‌های CAR T بهره ببرند، مانند افرادی که سرطان به شدت بدخیمی دارند». برنامه‌ریزی مجدد کارآمد سلول‌های T با CAR در کمتر از 24 ساعت در یک فرآیند تولید ساده‌تر بدون فعال‌سازی سلول‌های T یا کشت طولانی در خارج از بدن، همچنین امکان توسعه مکان و زمان تولید این درمان‌ها را فراهم می‌کند. نه تنها ممکن است ظرفیت تولید مراکز تولید متمرکز را بهبود بخشد، بلکه اگر به اندازه کافی ساده و سازگار باشد، ممکن است بتوان این درمان‌ها را به صورت محلی در نزدیکی بیمار تولید کرد، که می‌تواند به منزله رفع بسیاری از چالش‌های لجستیکی باشد که مخصوصاً در محیط‌های دارای منابع ضعیف مانع ارائه این درمان مؤثر می‌شود."

این مطالعه کاتالیزوری برای تحقیقات بالینی بیشتر برای بررسی نحوه عملکرد سلول‌های CAR T مهندسی‌شده، از طریق این رویکرد کوتاه‌شده، در بیماران مبتلا به سرطان‌های خاص است. دانشمندان پن، تحقیق، توسعه و آزمایش‌های بالینی این درمان پیشگام CAR T را با همکاری Novartis و بیمارستان کودکان فیلادلفیا هدایت کردند. در سال 2017، درمان تجربی، که اکنون با نام Kymriah® شناخته می شود، به اولین سلول CAR T مورد تایید سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) برای درمان بیماران کودکان و بزرگسالان جوان مبتلا به لوسمی لنفوبلاستیک حاد (ALL) تبدیل شد. این درمان همچنین برای انواع خاصی از لنفوم در سال 2018 تایید شد.

این مطالعه از کار حمایت شده توسط مؤسسه تحقیقات زیست پزشکی Novartis از طریق اتحاد تحقیقاتی با دانشگاه پنسیلوانیا آغاز شد. این توسط یک جایزه محقق بنیاد سنت بالدریک، یک جایزه کمک هزینه تحقیقات علمی بنیاد ملی خون، و دفتر معاون وزیر دفاع در امور بهداشت از طریق برنامه تحقیقاتی سرطان مورد حمایت قرار گرفت.

https://almanac.upenn.edu/articles/penn-researchers-shorten-manufacturing-time-for-car-t-cell-therapy