پزشکی بازساختی و سلول‌های بنیادی

 سلول درمانی CAR-T در درمان کودکان و بزرگسالان مبتلا به لوسمی و لنفوم موفقیت آمیز بوده است.  با این حال، سلول های CAR T به علت عدم تداوم و عملکرد کافی خود، موفقیت مشابهی در برابر تومورهای جامد نداشته اند.  اکنون، دانشمندان بیمارستان تحقیقاتی کودکان سنت جود گزارش دادهاند که مکانیسم مولکولی را کشف کرده اند که در یک مطالعه پیش بالینی، دریچه امید درمان با سلول های CAR-T را برای تومورهای جامد گشوده است.

 یافتههای آنها در مجله Nature در مقالهای با عنوان «اجزای کمپلکس cBAF و MYC در اوایل سرنوشت سلولهای T CD8+ همکاری میکنند» منتشر شد.

 محققان نوشتند:  شناسایی مکانیسم هایی برای تقویت سلولهای حافظه T (Tmem) پیامدهای مهمی برای واکسیناسیون و ایمونوتراپی ضد سرطان دارد.  با استفاده از یک غربالگری مبتنی بر CRISPR برای تنظیم کننده های منفی تولید سلول های Tmem در محیط درون تنی، در اینجا ما اجزای متعددی از فاکتور مرتبط با BRG1/BRM پستانداران (cBAF) را شناسایی کرده ایم."

 داگ گرین، دکترا، رئیس بخش ایمونولوژی سنت جود، نویسنده همکار، گفت:  کار ما از زیستشناسی پایه لنفوسیتهای T تا کاربرد احتمالی در کلینیک، با اکتشاف مکانیسمهای مولکولی جزئی در طول مسیر گسترش مییابد.  ما متوجه شدیم که درست مانند بسیاری از افراد، اگر شما یک سلول T فعال باشید، چیزهایی که در اوایل زندگی شما اتفاق میافتد میتواند بر تکوین بعدی شما تأثیر بگذارد.  ما متوجه شدیم که تعامل بین کمپلکس پروتئین c-Myc و cBAF در اوایل فعالسازی سلول T بر مسیر سرنوشت سلول تأثیر میگذارد.

 گرین توضیح داد: سلولهای اجرایی یک کار را انجام میدهند و سپس می میرند. اما سلولهای حافظه به اطراف می چسبند و میتوانند سلول های اجرایی را تولید کنند (در حالی که ذخیره سلول های حافظه را حفظ میکنند) و بنابراین می توانند مقابله در برابر حملات مداوم را رهبری کنند.  از این رو، ما فکر می کنیم که سلول های حافظه احتمالاً عملکرد بهتری برای خلاص شدن از شر تومورها انجام می دهند."

 تیم گرین اخیرا نشان داد که توزیع پروتئین c-Myc در سلول T والدین می تواند در این فرآیند مهم باشد.  محققان میدانستند که یک سلول دختری با c-Myc بیشتر به یک سلول اجرایی تبدیل می شود.  در این مطالعه، تیم دریافت که کمپلکس پروتئینی cBAF (عامل مرتبط با Brg1/Brg) با c-Myc برهمکنش دارد و سلول های دختری با غلظت های بالای cBAF و c-Myc به سلول های T اجرایی تبدیل شدند.

 چی گفت: سلول های T سنگ بنای ایمونوتراپی سرطان هستند."اشتیاق مداوم به بهبود عملکرد سلول های T برای درمان بهتر سرطان همچنان وجود دارد.  به این ترتیب، آزمایشگاه من علاقه مند به شناسایی محرک های متابولیک در پاسخ های سلول T حافظه است.  با توجه به تداخل بین مسیرهای متابولیک و اپی ژنتیک، ما یک غربالگری CRISPR درون تنی از تنظیم کننده های اپی ژنتیک سلول T حافظه انجام دادیم.  این کار ما را به سمت cBAF سوق داد.

 گرین گفت:  ما در حال بررسی این بودیم که چه اتفاقی برای اجزای کمپلکس cBAF در سلولهای T فعال میافتد.  در همان زمان، آزمایشگاه چی درگیر مطالعه ای جهت بررسی مولکول هایی بود که ممکن است بر سرنوشت سلول برای تولید سلول های T اجرایی در مقابل حافظه تأثیر بگذارد.  وقتی یادداشتها را با هم مقایسه کردیم، متوجه شدیم که یافتههای مستقل ما چیز جالبی را به ما میگوید، بنابراین به یکدیگر پیوستیم.

 این دو گروه برای تأیید اینکه هدف قرار دادن بخش های مختلف کمپلکس cBAF بر تولید سلول های T حافظه تأثیر می گذارد، همکاری کردند.  محققان مکانهای دقیقی در ژنوم که اجزای cBAF در آن به هم متصل میشوند، کشف کردند و دریافتند که cBAF بیان ژنهای مرتبط با عملکرد سلولهای اجرایی را ارتقا میدهد.

 تیم محققان از اطلاعات مولکولی که کشف کردند برای افزایش کارایی CAR T-cell استفاده کردند.  آنها از یک مهارکننده cBAF در طول فعال سازی CAR T-cell استفاده کردند تا سلول های T حافظه بیشتری تولید کنند.  در یک مدل پیش بالینی، سلول های T تحت تیمار با مهارکننده، رشد تومور را بهتر از سلول های تیمار نشده کنترل کردند.  سلول های تیمار شده نیز به مدت طولانی تر و در تعداد بیشتری بقا یافتند.

 چی گفت: فاکتورهای cBAF یک هدف بالقوه برای بهبود اثرات درمانی CAR-T علیه سرطان هستند، اما کار ما همچنین این نکته را ثابت می کند که با درک بهتر ایمونوبیولوژی پایه و عملکرد سلولهای T، میتوانیم درمانهای بهتری برای سرطان و سایر بیماریها ایجاد کنیم.