پزشکی بازساختی و سلول‌های بنیادی

یک تیم تحقیقاتی از دانشگاه جانز هاپکینز یک هیدروژل "drug-delivered-by-drug" (مبتنی بر تکنولوژی انتقال دارو با داروی دیگر) ساخته است که داروی ضد سرطان پاکلیتاکسل (PTX) و آنتی­بادی علیه CD47 (aCD47) را در محلولی ترکیب کرده که به صورت خود به خودی به شکل یک ژل متراکم­شده و حفره­های ریز باقی­مانده پس از جراحی و حذف تومور مغزی را پر می­کند. آزمایش‌ها روی موش‌های زنده نشان داد که هیدروژل کمو‌ایمونوتراپی aCD47/PF عود تومور را به دنبال برداشتن آن سرکوب کرده و منجر به چیزی شد که محققان آن را «نرخ بقای 100 درصدی» می­نامند. این محققان می گویند که نتایج بدست آمده برای بیماران مبتلا به گلیوبلاستوما (یکی از کشنده­ترین و شایع­ترین تومورهای مغزی در انسان) امید بخش است.

این تیم تحقیقاتی به سرپرستی دکتر هونگانگ کوی از دانشگاه جان هاپکینز، اظهار دارد که این ژل همچنین می‌تواند به نواحی برسد که دارای بقایای تومور و سلول­های سرطانی بوده و در طی جراحی از قلم افتاده­اند و دسترسی داروهای فعلی نیز به آن نواحی برای کشتن سلول‌های سرطانی باقی‌مانده و سرکوب رشد تومور احتمالا سخت است. کوی گفت: «علیرغم پیشرفت‌های تکنولوژی، نیاز مبرمی به استراتژی‌های درمانی جدید وجود دارد. ما فکر می­کنیم که این هیدروژل در آینده مکمل درمان­های فعلی سرطان مغز خواهد بود.

این تیم در مقاله منتشر شده از این کار با عنوان "تحریک خود سازماندهی ماکروفاژهای مرتبط با تومور به واسطه پاکلیتاکسل برای درمان پس از عمل گلیوبلاستوما" در مجموعه مقالات آکادمی ملی علوم، ادعا دارد: "هیدروژل به عنوان یک انبار دارو برای انتشار موضعی و پایدار هر دو PTX و aCD47، ایجاد کننده یک ریزمحیط توموری تحریک­کننده ایمنی (TME) و القا کننده فاگوسیتوز سلول­های سرطانی توسط ماکروفاژها عمل می­کند.

این محققان در مقاله مربوطه توضیح دادند که گلیوبلاستومای چند فرمی (GBM) بسیار تهاجمی است و عوارض و مرگ و میر بسیار بالایی در بیماران دارد. در حالی که پیشرفت در ایمونوتراپی به طور قابل توجهی نتایج بالینی را برای بیماران مبتلا به برخی از انواع سرطان های پیشرفته بهبود بخشیده است، "تومورهای مغزی همچنان یک استثنای بدیهی در این روند هستند، که عمدتا به دلیل محیط سرکوب کننده سیستم ایمنی در تومور مغزی و نفوذ ناکافی سلول های T به GBM است. "

این تیم خاطرنشان کرد: استفاده از ترکیب داروهای پروتئینی و  مولکول­های دارویی کوچک می‌تواند منجر به هم­افزایی فعالیت‌های بیولوژیکی و دارویی آنها در بهبود نتایج درمان شود. با این حال، توسعه سیستم‌های موثری که می‌توانند داروهای ضد سرطان و آنتی‌بادی‌ها را به طور همزمان انتقال دهند، می‌تواند چالش­برانگیز باشد، زیرا انواع مختلف داروها می‌توانند ویژگی‌های مولکولی بسیار متفاوتی مانند حلالیت در آب و اندازه داشته باشند.

رویکرد جدید گزارش شده­ی این تیم شامل توسعه یک محلول ژل است که از رشته‌هایی در اندازه نانو ساخته شده با PTX تشکیل شده است. سپس این رشته‌ها وسیله‌ای را برای رساندن آنتی‌بادی aCD47 به داخل حفره­ی به‌جا مانده از جراحی GBM فراهم می‌کنند. این تیم اشاره کرد که هیدروژل in situ-formed PTX PFs  به‌طور یکپارچه حفره باقی‌مانده از برداشتن GBM را پر می‌کند و به عنوان مخزنی برای آزادسازی موضعی و طولانی‌مدت PTX و aCD47 به بافت تومور باقیمانده عمل می‌کند. با پوشش یکنواخت حفره تومور، ژل دارو را به طور پیوسته در طی چند هفته آزاد می­کند و مولکول­های فعال در نزدیکی محل تزریق باقی می مانند. نکته مهمی که توسعه­دهندگان این هیروژل اشاره کردند: " هیدروژل تشکیل شده غلظت دارو را در محل مورد نظر افزایش می‌دهد و در عین حال از ورود داروها به جریان خون و اندام‌های اصلی جلوگیری می‌کند تا عوارض جانبی خارج از هدف را کاهش دهد. "

محققان با ارائه نتایج آزمایش‌های خود در مدل‌های موشی گلیوبلاستوما، گزارش دادند: «جراحی برداشتن تومور همراه با درمان aCD47/PF عود تومور را از بین برد که منجر به بقای 100 درصدی شد... در مجموع، این داده‌ها نشان می‌دهند که کاشت هیدروژل aCD47/PF در ناحیه­ای خاص به عنوان یک درمان کمکی برای جراحی برداشتن تومور، به عنوان یک رویکرد درمانی موثر برای GBM نویدبخش است.

آنها همچنین خاطرنشان کردند که عمل جراحی در رویکرد امری ضروری است، زیرا تزریق ژل به طور مستقیم در مغز بدون برداشتن جراحی تومور منجر به نرخ بقای کمتر ( 50٪ ) می­شود. کوی گفت: «این جراحی احتمالاً مقداری از این فشار را کاهش می‌دهد و زمان بیشتری را به ژل می‌دهد تا سیستم ایمنی را برای مبارزه با سلول‌های سرطانی فعال کند.

بتی تایلر، استادیار جراحی مغز و اعصاب در دانشکده پزشکی جان هاپکینز، گفت: این هیدروژل شیمی­درمانی و ایمونوتراپی را به صورت داخل جمجمه ای ترکیب می­کند. این ژل در زمان برداشتن تومور کاشته می‌شود، که باعث می‌شود واقعاً خوب عمل کند... ما معمولاً در مدل‌های موشی این بیماری بقای 100 درصدی نمی‌بینیم. تصور اینکه این ترکیب هیدروژل جدید پتانسیل خوبی برای تغییر منحنی بقا در بیماران گلیوبلاستوما دارد بسیار هیجان انگیز است.

این تیم بر روی آنتی بادی علیه CD47 برای ترکیب با پاکلیتاکسل به عنوان راهی بالقوه برای غلبه بر یکی از سخت­ترین موانع در تحقیقات بر روی گلیوبلاستوما و با هدف قرار دادن ماکروفاژها (نوعی سلول که گاهی اوقات از سیستم ایمنی حمایت می­کند، اما گاهی اوقات از سلول­های سرطانی محافظت کرده و منجر به رشد تهاجمی سلول­های سرطانی می­شود) تمرکز داشته است. این محققان همچنین توضیح دادند که ماکروفاژها از عوامل اصلی پاسخ ایمنی ذاتی هستند. مطالعات اخیر نشان داده‌اند که سلول‌های سرطانی، از جمله تومور مغزی، می‌توانند از طریق بیان بیش از حد CD47 مربوط به نقاط ایست بازرسی سیستم ایمنی، از نظارت سیستم ایمنی ذاتی فرار کنند.

همچنین به نظر می‌رسد این ژل باعث ایجاد یک پاسخ ایمنی می‌شود که در غیر این صورت بدن موش در هنگام مبارزه با گلیوبلاستوما تلاش می‌کند تا خود آن را فعال کند. هنگامی که موش هایی که پس از درمان اولیه زنده مانده بودند، در معرض چالش بعدی گلیوبلاستوما قرار گرفتند، سیستم ایمنی حیوانات می توانست بدون هیچ گونه داروی اضافی سرطان را شکست دهد. این یافته نشان داد که این ژل نه تنها ممکن است سرطان را دفع کند، بلکه به سیم کشی مجدد سیستم ایمنی برای جلوگیری از عود تومور از طریق ایجاد حافظه ایمنی کمک می­کند. این محققان خاطرنشان کردند: "این نتایج به شدت ثابت می­کند که یک پاسخ ایمنی قوی و با دوام و با حافظه ضد توموری به وسیله یک درمان موضعی با هیدروژل aCD47/PF ایجاد شده است." ما نشان دادیم که این استراتژی «تحویل دهنده دارو» نه تنها دو عامل درمانی با ویژگی‌های متمایز را برای انتشار موضعی طولانی‌مدت آنها ترکیب می‌کند، بلکه منجر به هم­افزایی خواص بیولوژیکی آنها در تحریک ماکروفاژهای مرتبط با تومور بصورت همزمان با پاسخ ایمنی به واسطه سلول­های T برای بهبود درمان تومور می­شود."

یکی از درمان‌های رایج برای گلیوبلاستوما، ساختاری است که توسط تیمی از محققان جان هاپکینز و مؤسسه فناوری ماساچوست در دهه 1990 ساخته شد، که به طور تجاری با نام گلیادل شناخته می‌شود. این پلیمر زیست تخریب پذیر مورد تایید FDA نیز پس از برداشتن تومور با جراحی، دارو را به مغز می­رساند.

تایلر که نقش مهمی در توسعه گلیادل ایفا کرده است، گفت: گلیادل نرخ بقای قابل توجهی را در آزمایش‌های آزمایشگاهی نشان داد، اما نتایج به‌دست‌آمده با ژل جدید از تاثیرگذارترین نتایجی است که تیم جانز هاپکینز دیده است.

دکتر هنری برم (یکی دیگر از نویسندگان این مقاله و جراح مغز و اعصاب در بیمارستان جانز هاپکینز) نیز اشاره کرد که چالش پیش روی ما اکنون انتقال یک پدیده هیجان انگیز آزمایشگاهی به آزمایشات بالینی است.

https://www.genengnews.com/topics/cancer/self-assembling-chemoimmunotherapy-hydrogel-treats-100-of-glioblastoma-bearing-mice/#:~:text=Tests%20in%20live%20mice%20showed,of%20the%20deadliest%20and%20most