پزشکی بازساختی و سلول‌های بنیادی

 سلول درمانی انتخابی (ACT) نوعی درمان سرطان است که شامل انتقال سلول های ایمنی به بیمار برای کمک به مبارزه با بیماری از طریق کشتن سلول های سرطانی است.  این سلول ها را می توان از بیمار یا فرد دیگری گرفت.  مفهوم پشت این شکل از درمان این است که انتقال این سلولها که اغلب از طریق مهندسی زیستی برای داشتن عملکرد و ویژگی های خاصی بهبود یافته اند، مانند نیمه عمر طولانی تر، پاسخ ایمنی نسبت به سرطان را افزایش می دهد.

 سلول های بیان کننده گیرنده آنتی ژن کایمریک T (CAR-T) شکلی از ACT هستند که در آن سلول ها برای بیان یک گیرنده مصنوعی بر روی سطح خود مهندسی میشوند که شامل یک دامین تشخیصی مشتق شده از آنتی بادی ها و دامنه های سیگنالی مشتق شده از گیرنده های سطح سلول T (TCRs) است.  این رویکرد درمانی نوین برای اولین بار در سال 2017 برای دو نوع سرطان خون، لوسمی لنفوبلاستیک حاد (ALL) و لنفوم سلول B (BCL) مجوز استفاده گرفت.

 به طور کلی، بازار جهانی سلول های CAR-T برای همه اندیکاسیون ها در سال 2021 به ارزش 1.7 میلیارد دلار بود و پیش بینی میشود تا پایان سال 2022 به 2.4 میلیارد دلار برسد. انتظار میرود تا سال 2028، بازار با نرخ رشد مرکب سالانه به 25 میلیارد دلار برسد.  CAGR) از 46.6٪.  این مسئله درمان با سلول های CAR-T را به یکی از سریعترین و بالقوه ترین حوزههای درمانی سودآور در انکولوژی تبدیل میکند.


 یکی از اندیکاسیون های کلیدی هماتولوژیک که در آن سلول های CAR-T به عنوان یک درمان موثر مورد استفاده قرار گرفته اند، لنفوم سلول B منتشر بزرگ (DLBCL) است که بیشتر در زنان رخ می دهد.  بر اساس پایگاه داده اپیدمیولوژی GlobalData، در سال 2021، 5446 مورد DLBCL در بریتانیا وجود داشت. خط اول درمان استاندارد برای DLBCL یک رژیم شیمی درمانی، همراه با آنتی بادی مونوکلونال ریتوکسیماب است.  با این حال، میزان عود / مقاومت (R/R) برای بیماران می تواند تا 50٪ باشد. توسعه رویکرد درمانی سلولهای CAR-T یک پیشرفت هیجانانگیز در این زمینه هستند، زیرا، قبل از توسعه آنها، پیشآگهی برای این بیماران R/R DLBCL بسیار ضعیف بود و هیچ گزینه درمانی مؤثر دیگری وجود نداشت.  سلول های CAR-T کارایی بالایی در این جمعیت ایجاد می کنند و بنابراین برای بهبود نتایج بیماری در این اندیکاسیون کلیدی هستند.

 بر اساس پایگاه داده داروهای گلوبال دیتا، در حال حاضر 133 درمان مختلف CAR-T از جمله ۴ محصول موجود در بازار برای این اندیکاسیون در سرتاسر جهان وجود دارد. دو شرکت بیوتکنولوژی اصلی در این زمینه Gilead و Novartis هستند که دو درمان پیشگام با سلول CAR-T، یعنی Yescarta Gilead (axicabtagene ciloleucel) و Novartis's Kymriah (tisagenlecleucel) توسعه داده اند.  این درمان ها همچنین اندیکاسیون های دیگری از جمله سایر سرطان های خون و میلوما دارند.

 دیگر درمان های سلولی CAR-T که اخیراً برای DLBCL به بازار عرضه شده اند عبارتند از Juno Therapeutics' Breyanzi (lisocabtagene maraleucel) و JW Cayman Therapeutics' Carteyva (relmacabtagene autoleucel).  هر یک از این درمان های تایید شده با سلول های CAR-T شامل سلول های مشتق شده از
خون بیمار و هدف گیرنده سلول های سرطانی هستند که آنتی ژن CD19 لنفوسیت B را بیان می کنند.

 خط تولید سلول درمانی DLBCL CAR-T از 129 داروی مجزا تشکیل شده است که در تمامی مراحل مختلف توسعه قرار دارند.  بسیاری از این داروها در مراحل اولیه توسعه هستند و تقریباً 80٪ آنها در فازهای 0-2 هستند.  داروهای فاز I با 47 دارو، بیشتر خط تولید مرحله اولیه را تشکیل میدهند و به دنبال آن فاز دوم با 40 کاندید در درجه بعدی قرار دارد.  همچنین 19 دارو در حال گذرندان مراحل پیش بالینی هستند.  تنها داروی موجود در فاز III SACD19-101 توسط Sian Wuhan Medical Technology است که برای اندیکاسیون های دیگری مانند لوسمی لنفوسیتی مزمن نیز در حال توسعه است.  داروهای فاز دوم قابل توجه عبارتند از ALLO-501A شرکت Allogene Therapeutics، obecabtagene autoleucel Autolus Therapeutics، CNCT-19 CASI Pharmaceuticals، PBCAR-0191 از Precision Biosciences، و MB-106 از Mustang Bio.

 در مجموع 124 شرکت در تولید و توسعه داروی سلول CAR-T برای این اندیکاسیون دخیل هستند.  بسیاری از شرکتهایی که این داروها را تولید میکنند، دفتر مرکزی آنها در چین (41 شرکت) و پس از آن ایالات متحده با 30 شرکت (شکل 2) واقع شده است.  این در راستای افزایش توسعه داخلی داروهای انکولوژی ایمنی درمانی در چین به منظور رقابت با گسترش جغرافیایی توسعه دهندگان جهانی به چین در چند سال آینده است.

 چشم انداز فعلی برای درمان های سلولی CAR-T، با تاییدیه های متعدد دارویی در حال حاضر، خط تولید غنی و کثرت آزمایشات بالینی در حال

انجام، امیدوار کننده است.  با این حال، درمان با سلول های CAR-T دارای محدودیت هایی مانند عود یا عوارض جانبی شدید خود ایمنی است.  امیدواریم گزینه های درمانی آینده جایگزین هایی را ارائه دهند که این نگرانی ها را کاهش دهند.  مسئله دیگر هزینه بالای این گزینه های درمانی است که تا حدودی به دلیل ماهیت شخصی آنها محتمل شده است.  یکی از راهحلهای بالقوه مهندسی زیستی، توسعه درمانهای جهانی و آلوژنیک سلولهای CAR-T است که میتواند به عنوان درمانهای عمومی استفاده شوند که تاکنون نویدهای هیجان انگیزی را در مراحل بالینی محدود نشان داده است.

https://www.pharmaceutical-technology.com/comment/car-t-cell-therapies/