پزشکی بازساختی و سلول‌های بنیادی

به گزارش روابط عمومی و امور بین الملل ستاد توسعه علوم و فناوری‌های سلول های بنیادی، در گفتگو  با دکتر فاطمه رهبری زاده عضو ه هیات علمی گروه بیوتکنولوژی پزشکی- دانشگاه تربیت مدرس با اشاره به نقش سلول‌های بنیادی در درمان سرطان‌ها گفت:  درمان با سلول T دارنده ی گیرنده آنتی ژن کایمریکCAR T cell therapy) ) به دلیل نتایج بالینی دلگرم کننده در انواع مختلف بدخیمی های خونی، به عنوان یک روش انقلابی درمان سرطان در سال های اخیر ظهور کرده است. از سال 2017، سازمان غذا و داروی ایالات متحده پنج محصول سلول CAR T که شامل tisagenlecleucel برای لوسمی لنفوبلاستیک حاد سلول B و لنفوم بزرگ سلول B منتشر، axicabtagene ciloleucel برای لنفوم بزرگ سلول B منتشر و لنفوم فولیکولی؛  brexucabtagene autoleucel برای لنفوم سلول منتل، lisocabtagene maraleucel برای لنفوم بزرگ سلول B منتشر، idecabtagene vicleucel برای مولتیپل میلوم را تایید کرده است [1].

ساختار و مکانیسم عمل

به گفته  ایشان: مولکول‌های CAR از چهار بخش مختلف تشکیل شده‌اند که به‌عنوان یک مولکول هماهنگ با هم کار می‌کنند و سیگنال فعال‌سازی لازم برای عملکرد سلول‌های CAR T را پس از شناسایی آنتی‌ژن هدف فراهم می‌کنند. سلول‌های CAR T معمولی شامل یک قسمت خارج سلولی، یک لولای مولکولی ، یک قسمت غشا گذر و بخش های سیگنال دهی درون سلولی هستند. بخش خارج سلولی مسئول تشخیص آنتی ژن هدف و راه اندازی آبشارهای سیگنال دهی پایین دستی است که برای فعال سازی سلول های CAR T لازم است. این سیگنال اولیه از بخشهای فوق الذکر مولکول شروع میشود و در نهایت باعث فعال شدن سلول های CAR T می شود. سلول‌های CAR T  پس از فعال شدن، واکنش‌های سیتولیتیک را علیه سلول تومور اعمال  و منجر به حذف آن می‌شوند. شایان ذکر است، برای دستیابی به یک درمان موفق ضد سرطان، سلول‌های CAR T باید سلول‌های تومور را سریع‌تر از تکثیرشان از بین ببرند[2] .

منبع سلول های CAR T

در دهه گذشته، سلول درمانی با استفاده از سلول های CAR T چهره قدیمی درمان سرطان را تغییر داده است. منبع سلول های مورد استفاده در  CAR T cell  درمانی  می تواند از خود بیماران دریافت کننده (به نام اتولوگ) و یا شخص ثالث سالم (به نام آلوژنیک) باشد. گرچه CAR T cell درمانی آلوژنیک  هنوز موفق به دریافت  تاییدیه FDA نشده است ولی به نظر می آید که این روش میتواند بر موانع تولید و مشکلات استفاده از روش اتولوگ غلبه کند. علاوه بر این، بیماران با نشانه‌های سرطانی خاص، مانند لوسمی لنفوسیتی مزمن، از اختلال عملکرد سلول T رنج می‌برند. این پدیده به عنوان عاملی شناخته شده است که به نتایج بالینی کمتر مطلوب پس از CAR T درمانی در این بیماران منجر میشود [3].

فرایند ساخت

این فرآیند با لوکوفرزیس شروع می شود که برای جمع آوری لنفوسیت های واجد CD3انجام می شود. پس از جداسازی لنفوسیت های مورد نظر، باقی مانده خون به گردش خون بیمار بازگردانده می شود. در مرحله بعدی، این لنفوسیت‌های جمع‌آوری‌شده هدف دستکاری ژنتیکی برای بیان CAR ها در سطح خود خواهند بود. ناقل‌های رتروویروسی گاما، ناقل‌های لنتی ویروس، و سیستم‌های ترانسپوزون/ترانسپوزاز، سه روش متداول برای دستکاری ژنتیکی سلول‌های T در توسعه سلول‌های CAR T هستند. علاوه بر این، این سلول‌های T مهندسی‌شده با استفاده از روش‌های مختلفی مانند فعال سازی با سلول‌های ارائه‌دهنده آنتی‌ژن مصنوعی یا فعال سازی با  آنتی‌بادی‌هایی که CD3 را هدف قرار می‌دهند، فعال و تکثیر می شوند. پس از رسیدن به دوز درمانی مورد نظر برای تزریق، سلول های CAR T ساخته شده به بیماربازگردانده می شود [4, 5].

شیمی درمانی پیش از درمان

پژوهشگر حوزه زیست‌فناوری پزشکی با بیان این‌که اکثر روش‌های تی  درمانی با رژیم‌های شیمی درمانی متعادل کننده شرایط بیمار همراه هستند، ادامه داد:  اکثر روش‌های CAR T درمانی با رژیم‌های شیمی درمانی متعادل کننده ی شرایط بیمار همراه هستند، زیرا ثابت شده است که به نتایج بالینی بهتر کمک می‌کنند. فلودارابین، سیکلوفسفامید و بندموستین رایج ترین دارو های شیمی درمانی مورد استفاده هستند. رژیم های شیمی درمانی پیش از درمان، همانطور که از نام آن پیداست، با از بین بردن لنفوسیت های بیماران و سلول های سرکوبگر مشتق از میلوئید، به تشکیل یک محیط دوستانه یا کمتر خصمانه برای سلول های CAR T تجویز شده کمک می کند. این پدیده به سلول‌های T انتقال یافته کمک می‌کند تا اثرات ضد توموری بارزتری را اعمال کنند، زیرا از اثرات سرکوب‌کننده سیستم ایمنی میزبان مبرا می‌شوند . [1, 5].

روزنه ای درخشان برای انواع بدخیمی های خونی 

CAR T cell درمانی با استفاده از سلول های CAR T می تواند به عنوان یک مثال عالی از همکاری علوم پایه پزشکی و علوم بالینی، برای دستیابی به اهداف بسیار ارزشمند جلوه کند. تا به امروز، این پدیده علمی نتایج امیدوارکننده ای را در بسیاری از انواع بدخیمی های خونی نشان داده است. این واقعیت محققان را تشویق می کند تا در مورد تومورهای غیر خونی نیز تلاشهای گسترده ایی انجام دهند. علاوه بر این، مطالعات متعددی در سرتاسر جهان با هدف بهبود عملکرد ، ماندگاری، پایداری، فعالیت ضد توموری سلول‌های CAR T در حال انجام است. علاوه بر این، سمیت مرتبط با درمان با سلول های CAR T، که هنوز به عنوان یک مرز مهم محدود کننده اثربخشی این روش درمانی است، نیاز به تحقیقات عمیق دارد. تقریباً هیچ شکی وجود ندارد که سلول‌های CAR T قابل تنظیم و هوشمندتر ممکن است آینده ایمونوتراپی مبتنی بر سلول را مختص خود کنند. شرکت کارا یاخته تجهیز آزما با همکاری و حمایت ستاد توسعه علوم و فناوری های سلول های بنیادی معاونت علمی و فناوری ریاست جمهوری  از سال 1396 تلاش بی وقفه برای تولید کارآمد این تکنولوژی را در ایران شروع کرده است و در تلاش است تا با استفاده از همت محققین علوم پایه پزشکی ، حمایت ارزنده سرمایه گذار بخش خصوصی و همیاری قویترین تیم بالینی پیوند سلول های بنیادی خونساز در ایران این روش درمانی را با حداقل هزینه به ملت شریف ایران  و نیز توریست سلامت  اهدا کند.

مراجع

1.             Safarzadeh Kozani P, Safarzadeh Kozani P, Rahbarizadeh F. Optimizing the Clinical Impact of CAR-T Cell Therapy in B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: Looking Back While Moving Forward. Frontiers in Immunology. 2021;12(4453).

2.             Safarzadeh Kozani P, Safarzadeh Kozani P, Rahbarizadeh F. Novel antigens of CAR T cell therapy: New roads; old destination. Translational Oncology. 2021;14(7):101079.

3.             Safarzadeh Kozani P, Safarzadeh Kozani P, Rahbarizadeh F. CAR-T cell therapy in T-cell malignancies: Is success a low-hanging fruit? Stem Cell Research & Therapy. 2021;12(1):527.

4.             Hashem Boroojerdi M, Rahbarizadeh F, Safarzadeh Kozani P, Kamali E, Safarzadeh Kozani P. Strategies for having a more effective and less toxic CAR T-cell therapy for acute lymphoblastic leukemia. Med Oncol. 2020;37(11):100.

5.             Safarzadeh Kozani P, Safarzadeh Kozani P, Rahbarizadeh F, Khoshtinat Nikkhoi S. Strategies for Dodging the Obstacles in CAR T Cell Therapy. Frontiers in Oncology. 2021;11(924):627549.