پزشکی بازساختی و سلول‌های بنیادی

بیش از 339 میلیون نفر در سراسر جهان از آسم رنج می‌برند. بیماران مبتلا به آسم ائوزینوفیلیک شدید (SEA) در معرض خطر بالای مرگ و میر و کیفیت پایین زندگی قرار دارند. SEA فنوتیپ قابل توجهی از آسم مقاوم به درمان با کنترل بالینی ضعیف است. بیومارکرهایی که محور α گیرنده اینترلوکین-5/ IL-5 را هدف قرار می‌دهند، اثرات درمانی امیدوارکننده ای را برای بیماران SEA نشان می‌دهند. گیرنده آنتی ژن کایمریک (CAR) یک پروتئین نوترکیب است که از یک قسمت scFv خاص هدف خارج سلولی و یک دومین گیرنده سلول T درون سلولی، معمولاً CD28 و CD3ζ تشکیل شده است. اخیراً، ایمونوتراپی های اکتسابی مبتنی بر سلول های CAR-T اختصاصی CD19، کارایی قابل توجهی در درمان بدخیمی های سلول B نشان داده اند.

هنگامی که سلول‌های T اولیه مهندسی می‌شوند، سلول‌های  CCAR-T متصل به  IL-5(گیرنده آنتی ژن کایمریک متصل به سایتوکین) به طور اختصاصی ائوزینوفیل‌ها و سلول‌های پیش ساز را هدف قرار می‌دهند. محققان سلول های T اختصاصی hIL-5Rα  ائوزینوفیل را با استفاده از دو پیکربندی مختلف CAR مهندسی کردند. طرح اول از طرح معمولی CAR پیروی می‌کند، که شامل یک قسمت scFv خارج سلولی مشتق شده از بنرالیزوماب است که به یک دومین سیگنال دهی CD28-CD3ζ مشتق از TCR درون سلولی متصل شده است. طرح دوم از IL-5 انسان به عنوان دومین خارج سلولی CAR به جای scfv استفاده می‌کند. هر دو نوع  CAR-Tتولید شده از طریق انتقال ویروسی سلول های T اولیه موش، سمیت سلولی را در برابر سلول‌های هدف hCCR3 پایدار در شرایط آزمایشگاهی نشان دادند.

سپس، آنها عملکرد سلول‌های CCAR-T دارای لنگر hIL-5 را در موش‌ها از طریق تصویربرداری بیولومینسانس و تزریق داخل صفاقی به موش‌های NCG آزمایش کردند. آنها دریافتند که هر دو سلول CCAR T اولیه موش و انسان به طور چشمگیری سطوح ائوزینوفیل را در پاسخ به قرار گرفتن در معرض درمان با سلول های UTD-T (سلول های T تبدیل نشده) کاهش می‌دهند. MIL-5 (رتروویروس CCAR متصل به IL-5) در ایجاد آسم و التهاب ائوزینوفیلیک آلرژیک در موش نقش دارد.

MIL-5 یک سایتوکاین نوع 2 است که باعث تمایز و فعال شدن ائوزینوفیل ها می‌شود و یک نشانگر زیستی ضروری برای آسم است. آنها دریافتند که سلول‌های CCAR-T همراه با IL-5 منجر به کاهش قابل توجهی در سطح سلول‌های التهابی در اپیتلیوم برونش (BALF) پس از قرار گرفتن در معرض آئروسل ها می‌شود. این یافته‌ها نشان می‌دهد که این مفهوم ممکن است استاندارد جدیدی برای محافظت طولانی مدت در برابر التهاب راه هوایی ایجاد کند. التهاب ائوزینوفیلیک نقش برجسته‌ای در آسم دارد، اما درمان‌های فعلی فقط می‌توانند علائم را تا حدی کنترل کنند. دانشمندان، ایمونوتراپی پذیرفته شده سلولی را با استفاده از اصول طراحی اتخاذ شده از سلول های گیرنده آنتی ژن کایمریک-T توسعه دادند و آنها را برای آسم آلرژیک به‌کار بردند. برای جلوگیری از واکنش‌های آنافیلاکسی که معمولاً در درمان‌های CAR-T وابسته به scFv مشاهده می‌شوند، از یک طراحی CAR متصل به لیگاند استفاده کردند که به سایتوکاین‌ها اجازه می‌دهد تا کشتن سلول‌های T خاص هدف را تحریک کنند.

Chen, S., Chen, G., Xu, F. et al. Treatment of allergic eosinophilic asthma through engineered IL-5-anchored chimeric antigen receptor T cells. Cell Discov 8, 80 (2022). https://doi.org/10.1038/s41421-022-00433-y