پزشکی بازساختی و سلول‌های بنیادی

 محققان دانشکده علوم مولکولی دانشگاه ایالتی آریزونا (ASU) و مرکز مکانیزم تکامل مؤسسه Biodesign مسیر بی‌سابقه‌ای را برای تولید RNA تلومراز (TER) از یک RNA پیام‌رسان کدکننده پروتئین (mRNA) کشف کرده‌اند. براساس گزارش‌ ارائه شده در PNAS، نتایج حاصل از مطالعه تیم بر روی بیوژنز RNA تلومراز در قارچ ذرت ممکن است مکانیسم‌های جدیدی را برای تنظیم تلومراز آشکار کند و به طور بالقوه به مسیرهای جدیدی در مورد نحوه تعدیل یا مهندسی تلومراز انسانی برای نوآوری‌ها در توسعه درمان‌های ضد پیری و ضد سرطان اشاره یا رویکردهای جدیدی برای تولید واکسن ارائه کنید.

 دکتر جولیان چن، سرپرست تحقیقات ASU، گفت: یافته های ما از این مقاله در حال تغییر پارادایم کنونی است.  اکثر مولکول‌های RNA به طور مستقل سنتز می‌شوند و در اینجا ما یک mRNA با عملکرد دوگانه را کشف کردیم که می‌تواند برای تولید پروتئین یا ساخت یک RNA تلومراز غیرکدکننده استفاده شود، که واقعاً منحصر به فرد است.  برای درک مکانیسم اساسی چنین مسیر بیوژنز غیرعادی RNA، باید تحقیقات بیشتری انجام دهیم.  چن و همکارانش یافته‌های خود را در مقاله‌ای با عنوان «بیوژنز RNA تلومراز از یک پیش‌ساز mRNA کدکننده پروتئین» تشریح کردند و در آن نوشتند: «یافته‌های ما مجموعه‌ای از مکانیسم‌های بیوژنز TER را گسترش می‌دهند و مسیری را برای تولید یک RNA غیرکدکننده عملکردی از یک پیش ساز mRNA کد کننده پروتئین را نشان می دهد."

 اصل مرکزی زیست شناسی مولکولی ترتیبی را مشخص می کندکه اطلاعات ژنتیکی از DNA برای ساختن پروتئین ها یه موکلول های دیگر منتقل می شود.  مولکول‌های RNA پیام‌رسان اطلاعات ژنتیکی را از DNA موجود در هسته سلول به سیتوپلاسمی که در آن پروتئین‌ها ساخته می‌شوند، حمل می‌کنند.  RNA پیام رسان به عنوان پیام رسان برای ساخت پروتئین عمل می کند.
 چن می گوید: «در واقع، RNA های زیادی وجود دارند که برای ساخت پروتئین استفاده نمی شوند.  حدود 70 درصد از ژنوم انسان برای ساخت RNA های غیر کدکننده استفاده می شود که توالی های پروتئین را کد نمی کنند اما کاربردهای دیگری دارند.  نویسندگان بیشتر توضیح دادند: «بسیاری از فرآیندهای حیاتی سلولی که بر انتقال اطلاعات ژنتیکی از DNA به RNA به پروتئین نظارت می‌کنند، به انواع وسیعی از مولکول‌های RNA متکی هستند.  این RNA ها شامل ده ها هزار RNA پیام رسان (mRNA) هستند که پروتئین ها را رمزگذاری می کنند و همچنین RNA های غیر کد کننده (ncRNAs) متعددی که به پروتئین ترجمه نمی شوند اما کمپلکس های ریبونوکلئو پروتئینی حیاتی را تشکیل می دهند."

 تلومراز برای جاودانگی سلولی در سلول های سرطانی و بنیادی بسیار مهم است و RNA تلومراز یکی از RNA های غیر کدکننده است که همراه با پروتئین های تلومراز برای تشکیل آنزیم تلومراز جمع می شود.  جایزه نوبل فیزیولوژی یا پزشکی در سال 2009 برای کشف چگونگی محافظت از کروموزوم ها توسط تلومرها و آنزیم تلومراز اهدا شد.  در واقع، تلومراز برای اولین بار از یک ارگانیسم تک سلولی که در کف برکه زندگی می کرد، جدا شد.  اما بعداً مشخص شد که تلومراز تقریباً در تمام موجودات یوکاریوتی از جمله انسان وجود دارد و نقش مهمی در پیری و سرطان دارد.  دانشمندان بر روی کشف راههایی برای استفاده از تلومر از برای جاودانه ساختن سلول های انسانی کار کرده اند.

 سلول های انسانی معمولی فانی هستند و نمی توانند برای همیشه خود را تجدید کنند.  همانطور که نیم قرن پیش توسط لئونارد هایفلیک نشان داده شد، سلول‌های انسانی طول عمر همانندسازی محدودی دارند و سلول‌های پیرتر زودتر از سلول‌های جوان به این حد می‌رسند.  این "محدودیت هایفلیک" از طول عمر سلولی به طور مستقیم با تعداد تکرارهای DNA منحصر به فرد یافت شده در انتهای کروموزوم های حامل ماده ژنتیکی مرتبط است.  این تکرارهای DNA بخشی از ساختارهای پوشش محافظ، تلومرها هستند که از انتهای کروموزوم ها در برابر بازآرایی های ناخواسته و غیرقابل توجیه DNA که ژنوم را بی ثبات می کند، محافظت می کنند.

 هر بار که سلول تقسیم می شود، DNA تلومری کوچک می شود و در نهایت نمی تواند انتهای کروموزوم را محکم کند.  این کاهش مداوم طول تلومر به عنوان یک "ساعت مولکولی" عمل می کند که تا پایان رشد سلولی شمارش معکوس را انجام می دهد.  کاهش توانایی سلول ها برای رشد به شدت با روند پیری مرتبط است، و کاهش جمعیت سلولی مستقیماً در ضعف، بیماری و نارسایی اندام نقش دارد.

راه مقابله با فرآیند کوچک شدن تلومر عملکرد انزیم تلومراز است، آنزیمی که به طور منحصر به فردی کلید تاخیر یا حتی معکوس کردن روند پیری سلولی را در دست دارد.  تلومراز با افزایش طول تلومرها، افزایش مجدد DNA از دست رفته برای اضافه کردن زمان به شمارش معکوس ساعت مولکولی، به طور موثری طول عمر سلول را افزایش می دهد و سیگنال پیری سلولی را خنثی می کند.  نویسندگان ادامه دادند: «تلومراز یک آنزیم ریبونوکلئوپروتئین یوکاریوتی (RNP) است که تکرارهای DNA را
به انتهای کروموزوم اضافه می‌کند تا پایداری ژنومی را حفظ کند و جاودانگی سلولی را در سرطان و سلول‌های بنیادی ایجاد کند.  بخش RNA تلومراز  (TER) برای فعالیت کاتالیزوری تلومراز ضروری است و الگوی سنتز DNA تلومری را فراهم می کند.

 محققین ادامه دادند که اشکال مختلف یوکاریوتی روش‌های «بسیار متفاوت» را برای بیوژنز TERها ایجاد کرده‌اند و از «انواع متمایز سیستم های رونویسی و مسیرهای پردازش» استفاده می‌کنند.  بیوژنز TER اساساً با استفاده از RNA پلیمرازهای مختلف در امتداد دودمان های یوکاریوتی متمایز متنوع شده است. در مژه داران و گیاهان، TER ها توسط RNA پلیمراز III (Pol III) رونویسی می شوند، در حالی که TER های قارچی حیوانی و آسکومیست توسط RNA Pol II رونویسی می شوند و در بیوژنز مسیرهایی با RNA هسته ای کوچک (snoRNA) و (snRNA) دارای الگوی مشترک هستند."

 گروه چن از طریق مطالعه جدید گزارش شده خود نشان داد که در یک گونه غیر انسانی، یک RNA تلومراز به جای اینکه به طور مستقل سنتز شود، از یک mRNA کد کننده پروتئین پردازش می شود.  مطالعات آنها RNA تلومراز مشتق از mRNA غیرمنتظره را در ارگانیسم مدل قارچی خوراکی Ustilago maydis یا ذرت که به عنوان ترافل مکزیکی نیز شناخته می شود، کشف کرد.  آنها اظهار داشتند: "در این مطالعه، ما یک RNA تلومراز قارچی بازیدیومیست را کشف کردیم که از رونوشت RNA پیام رسان (mRNA) که یک پروتئین حفاظت شده را کد می کند، پردازش می شود.

 محققان پیشنهاد می‌کنند که مطالعه RNA و زیست‌شناسی تلومر در ذرت ممکن است فرصت‌هایی را برای یافتن مکانیسم‌های جدیدی برای متابولیسم mRNA و بیوژنز تلومراز فراهم کند.

 کوچک شدن تدریجی تلومرها بر ظرفیت تکثیر سلول‌های بنیادی انسان تأثیر منفی می‌گذارد، سلول‌هایی که بافت‌های آسیب‌دیده را بازسازی می‌کنند و/یا اندام‌های پیری را در بدن ما پر می‌کنند.  فعالیت تلومراز در سلول های بنیادی بالغ صرفاً شمارش معکوس ساعت مولکولی را کند می کند و این سلول ها را به طور کامل جاودانه نمی کند.  بنابراین، سلول های بنیادی بالغ در افراد مسن به دلیل کوتاه شدن طول تلومر خسته می شوند که منجر به افزایش زمان بهبود و تخریب بافت از جمعیت سلولی ناکافی می شود.

برخی بیماری‌های انسانی شامل دیسکراتوزیس مادرزادی، کم خونی آپلاستیک و فیبروز ریوی ایدیوپاتیک از نظر ژنتیکی با جهش‌هایی مرتبط هستند که بر فعالیت تلومراز تأثیر منفی می‌گذارند و/یا کاهش طول تلومر را تسریع می‌کنند.  این کوتاه شدن سریع تلومر بسیار شبیه پیری زودرس با افزایش زوال اندام و کوتاه شدن طول عمر بیمار ناشی از جمعیت ناکافی سلول های بنیادی است.  افزایش فعالیت تلومراز ظاهرا امیدوار کننده ترین وسیله برای درمان این بیماری های ژنتیکی است.  بنابراین درک تنظیم و محدودیت آنزیم تلومراز ممکن است نوید ابداع استراتژی‌هایی برای معکوس کردن کوتاه شدن تلومر و پیری سلولی، با پتانسیل افزایش طول عمر انسان را بدهد.

 در حالی که افزایش فعالیت تلومراز می‌تواند جوانی را به سلول‌های پیر هدیه کند و بیماری‌هایی مشابه پیری زودرس را درمان کند، اما مقدار زیاد آن می‌تواند برای فرد مضر باشد. 

 جدا از سلول های بنیادی انسان، سلول های سوماتیک اکثریت قریب به اتفاق سلول های بدن انسان را تشکیل می دهند و فاقد فعالیت تلومراز هستند.  کمبود تلومراز سلول‌های بدنی انسان خطر ابتلا به سرطان را کاهش می‌دهد، زیرا تلومراز رشد کنترل نشده سلول‌های سرطانی را تقویت می‌کند.  بنابراین، داروهایی که فعالیت تلومراز را به طور بی رویه در همه انواع سلول افزایش می دهند، مورد نظر نیستند.  داروهای مولکولی کوچک را می توان برای افزایش فعالیت تلومراز منحصراً در سلول های بنیادی برای درمان بیماری و همچنین درمان های ضد پیری بدون افزایش خطر سرطان، غربالگری یا طراحی کرد.

https://www.genengnews.com/topics/omics/dna/telomeres/production-of-telomerase-rna-by-dual-function-mrna-could-inform-future-antiaging-stragegies/