پزشکی بازساختی و سلول‌های بنیادی

 محققان مرکز سرطان اندرسون MD دانشگاه تگزاس یک ترکیب ایمونوتراپی جدید را کشف کرده اند که نقاط وارسی را در سلول های T و سلول های سرکوب گر میلوئید هدف قرار می دهد که با موفقیت ریز محیط سرکوب گر ایمنی تومور (TIME) را دوباره برنامه ریزی کرد و پاسخ های ضد تومور را به طور قابل توجهی در مدل های بالینی سرطان پانکراس بهبود بخشید.

 در این مطالعه که امروز در Nature Cancer منتشر شد، محققان از پروفایل ایمنی جامع در سرطان های پانکراس موش و انسان برای شناسایی سیستماتیک مکانیسمهای مقاومت ایمنی درمانی و بررسی اهداف درمانی بالقوه استفاده کردند.  آنها دریافتند که خنثی کردن چندین مکانیسم سرکوب کننده سیستم ایمنی متمایز TIME به طور چشمگیری نرخ بقا را در مدل های آزمایشگاهی بهبود می بخشد و به گزینه درمانی بالقوه برای این سرطان بدنام کشنده و بی پاسخ اشاره می کند.

 رونالد دی پینیو، استاد زیست شناسی سرطان، می گوید: "این درمان ترکیبی سه گانه منجر به پاسخ درمانی بی سابقه ای در مدل های ما شد."  دیدگاه غالب این بوده است که سرطان پانکراس نسبت به ایمونوتراپی غیرقابل نفوذ است، اما این مطالعه بالینی نشان میدهد که میتواند در برابر درمان ترکیبی مناسب آسیبپذیر باشد که روزی می تواند به بیماران ما کمک کند."

 سرطان لوزالمعده یکی از علل اصلی مرگ و میر ناشی از سرطان در ایالات متحده است، تا حدی به این دلیل که 80٪ موارد در مراحل پیشرفته تشخیص داده می شوند.  سرطان لوزالمعده همچنین به عنوان "غیر ایمنی زا" در نظر گرفته می شود، به این معنی که به بازدارنده های ایمنی نقاط وارسی ضد PD-1 و ضد CTLA-4 که معمولا استفاده می شود پاسخ نمی دهد.  این تا حدی به دلیل شرایط سرکوب کننده سیستم ایمنی در TIME است، اما مکانیسم های پشت این مقاومت به طور کامل شناخته نشده است.

 محققان از تعیین پروفایلهای ایمنی با ابعاد بالا و توالییابی RNA تک سلولی برای بررسی نحوه تأثیرگذاری TIME توسط انواع روشهای ایمنی استفاده کردند.  آنها پروتئینهای نقطه وارسی ایمنی خاص، 41BB و LAG را شناسایی کردند که در سلولهای T خسته بهشدت بیان میشدند.

 در کارآزمایی آنتی بادی هایی که این نقاط وارسی را هدف قرار می دهند، محققان مشاهده کردند که مدلهایی که با آگونیست 41BB و آنتاگونیست LAG3 به صورت ترکیبی درمان شدهاند، پیشرفت کندتر تومور، سطوح بالاتری از شاخصهای ایمنی ضد توموری و نرخ بقای قابل توجهی را در مقایسه با درمان با آنتیبادی به تنهایی یا با سایر آنتیبادیهای بازدارنده نقاط وارسی نشان می دهند.  قابل ذکر است، این مطالعات پیش بالینی صادقانه داده های انسانی را در عدم اثربخشی درمان ضد PD1 یا ضد CTLA-4 منعکس می کند.

 محققان همچنین تأیید کردند که این دو هدف درمانی در نمونههای سرطان لوزالمعده انسانی وجود دارد، به طوری که 81 درصد و 93 درصد از بیماران آنالیز شده به ترتیب دارای سلولهای T با بیان 41BB و LAG3 بودند.

 از آنجایی که این ترکیب درمانی دوگانه تومورهای ایجاد شده را به طور کامل از بین نمی برد، محققان همچنین تلاش هایی را برای برنامه ریزی مجدد TIME برای حساس کردن بیشتر تومورها به ایمونوتراپی بررسی کردند.  در ابتدا، TIME حاوی تعداد زیادی از سلول های سرکوبگر مشتق از میلوئید (MDSCs) بود که CXCR2، پروتئینی مرتبط با بهکارگیری سلولهای سرکوبگر سیستم ایمنی را بیان میکردند.  مهار CXCR2 به تنهایی مهاجرت MDSC را کاهش داد و رشد تومور را مسدود کرد، اما درمان به طور کامل انجام نشد.  این امر محققین را بر آن داشت تا ترکیبی را با هدف قرار دادن 41BB، LAG3 و CXCR2 در نظر بگیرند.

 این ترکیب سه گانه بود که منجر به رگرسیون کامل تومور و بهبود بقای کلی در 90 درصد از مدل های بالینی شد.  در یک مدل آزمایشگاهی دقیقتر که تومورهای خود به خودی متعددی را با مقاومت درمانی بالاتر ایجاد میکند، این ترکیب در بیش از 20 درصد موارد به رگرسیون کامل تومور دست یافت.

 دی پینیو گفت: "این نتایج دلگرم کننده است، به ویژه با توجه به عدم وجود گزینه های ایمونوتراپی موثر در سرطان پانکراس."  با هدف قرار دادن چندین مکانیسم هم افزایی که مانع از پاسخ ایمنی می شوند، می توانیم به سلول های T فرصت مبارزه برای حمله به این تومورها بدهیم. البته، هنوز باید ببینیم که چگونه این ترکیب به یک رژیم ایمن و موثر در کلینیک تبدیل می شود.  و ما از سایر محققان دعوت می کنیم تا بر اساس این نتایج کار کنند. ما خوشبین هستیم که سرطان های پانکراس و امیدواریم سایر سرطان های غیر ایمنی زا در نهایت در برابر ایمونوتراپی ترکیبی آسیب پذیر شوند."

 نویسندگان خاطرنشان میکنند که این عوامل ایمونوتراپی خاص در حال حاضر تحت آزمایشهای بالینی به عنوان تکدرمانی هستند، که فرصتهای بالقوهای را برای ترجمه سریع این ترکیب سه گانه به مطالعات بالینی نشان میدهد.


https://www.sciencedaily.com/releases/2022/12/221230142240.htm