پزشکی بازساختی و سلول‌های بنیادی

 دانشمندان کالج پزشکی آلبرت انیشتین یک استراتژی ضد سرطانی جدید ایجاد کرده اند که به نظر آنها می تواند اثربخشی درمان با مهارکننده نقاط وارسی ایمنی را تقویت کند.  این تیم گفت که یافته های آنها همچنین به مکانیزمی اشاره می کند که ممکن است توضیح دهد که چرا آخرین درمان های ضد TIGIT ممکن است در کلینیک شکست بخورند.

 تیم تحقیقاتی انیشتین به جای تجمع سلول‌های T علیه سرطان، روی سلول‌های کشنده طبیعی (NK) متمرکز شد و یک آنتی‌بادی مونوکلونال برای مسدود کردن پروتئین KIR2DL5 روی سلول‌های NK ایجاد کرد که به پروتئینی به نام PVR که در سرطان بیش از حد بیان می‌شود، متصل می‌شود.  مطالعات محققان بر روی مدل‌های موشی سرطان‌های انسانی تأیید کرد که مسدود کردن KIR2DL5 باعث کاهش رشد تومور و بهبود بقا می‌شود.

 ژانگ و لوئیس گلدشتاین سوان، استاد تحقیقات سرطان و پروفسور میکروبیولوژی و ایمونولوژی، گفتند: «ما معتقدیم که رویکرد جدیدی که ایجاد کرده‌ایم پتانسیل زیادی برای حرکت به سمت آزمایش‌های بالینی شامل انواع مختلف سرطان دارد.

 ژانگ و همکارانش در مقاله‌ای با عنوان «مسدود کردن مسیر سرکوب‌کننده سیستم ایمنی KIR2DL5-PVR باعث ایجاد ایمنی ضد توموری قوی با واسطه سلول‌های NK انسانی می‌شود»، خاطرنشان کردند: "محاصره KIR2DL5 با mAb مسدود کننده جدید، به طور قابل توجهی ایمنی ضد توموری با واسطه NK را هم در شرایط in vitro و هم in vivo افزایش می دهد، که محاصره مسیر KIR2DL5-PVR را به عنوان یک ایمونوتراپی جدید برای درمان سرطان های انسانی نشان می دهد."
 سطوح سلول‌های ایمنی با گیرنده‌هایی موسوم به پروتئین‌های نقطه وارسی پوشانده شده‌اند که مانع از انحراف سلول‌های ایمنی فراتر از اهداف معمول خود یعنی سلول‌های آلوده به پاتوژن و سلول‌های سرطانی می‌شوند.  هنگامی که گیرنده های نقاط وارسی در سلول های ایمنی با پروتئین های بیان شده توسط سلول های طبیعی خود بدن پیوند می خورند، این تعامل باعث می شود که حمله احتمالی سلول های ایمنی متوقف شود.  بیشتر انواع سلول‌های سرطانی پروتئین‌هایی را بیان می‌کنند که با پروتئین‌های نقاط وارسی متصل می‌شوند و سلول‌های ایمنی را فریب می‌دهند تا بایستند و به تومور حمله نکنند.

 مهارکننده‌های نقاط وارسی آنتی‌بادی‌های مونوکلونال طراحی شده‌اند تا با مسدود کردن پروتئین‌های توموری یا گیرنده‌های سلول ایمنی که به پروتئین‌های توموری متصل می‌شوند، تعاملات سلول ایمنی/سلول سرطانی را کوتاه کنند.  سلول‌های ایمنی فاقد ترمزی که مانع فعالیت آن‌ها شود، می‌توانند به سلول‌های سرطانی حمله کرده و آن‌ها را از بین ببرند.

 مهارکننده های نقاط وارسی ایمنی با آزاد کردن سلول های T سیستم ایمنی برای حمله به سلول های تومور کار می کنند.  معرفی آنها در یک دهه پیش نشان دهنده پیشرفت بزرگی در درمان سرطان بود، اما تنها 10 تا 30 درصد از بیماران تحت درمان بهبود طولانی مدت را تجربه می کنند.

 اثربخشی محدود مهارکننده‌های نقاط وارسی، زانگ و دانشمندان دیگر را بر آن داشت تا مسیرهای نقاط وارسی سلول‌های NK را بررسی کنند، که مانند سلول‌های T، نقش اصلی را در از بین بردن سلول‌های ناخواسته بازی می‌کنند.  پروتئین سلول سرطانی به نام PVR مورد توجه خاص بود.

 پروتئین PVR معمولاً در بافت‌های طبیعی وجود ندارد یا بسیار کمیاب است، اما در بسیاری از انواع تومورها از جمله سرطان روده بزرگ، تخمدان، ریه، مری، سر و گردن، معده و سرطان پانکراس و همچنین سرطان خون میلوئید و ملانوم به وفور یافت می‌شود.  نویسندگان نوشتند: "شواهد مکرر نشان می دهد که بیان بیش از حد PVR باعث فرار از سیستم ایمنی در سلول های تومور می شود و با پیش آگهی ضعیف و افزایش پیشرفت تومور همراه است."  زانگ

افزود: "ما متوجه شدیم که PVR ممکن است پروتئین بسیار مهمی باشد که سرطان های انسانی از آن برای مهار حمله سیستم ایمنی استفاده می کنند."

 علاوه بر این، به نظر می‌رسد که PVRها با اتصال به یک پروتئین نقطه وارسی به نام TIGIT، فعالیت سلول‌های T و سلول‌های NK را مهار می‌کنند و تلاش‌هایی را برای قطع مسیر TIGIT-PVR از طریق استفاده از آنتی‌بادی‌های مونوکلونال ضد TIGIT انجام می‌دهند.  بیش از 100 کارآزمایی بالینی با هدف TIGIT در حال حاضر در سراسر جهان در حال انجام است.  با این حال، چندین مطالعه بالینی، از جمله دو کارآزمایی بالینی بزرگ فاز III، اخیراً در بهبود نتایج سرطان شکست خورده‌اند.

 پروتئین سلول سرطانی PVR دارای شریک اتصال دیگری بر روی سلول‌های NK به نام KIR2DL5 است که عضوی از خانواده گیرنده‌های ایمونوگلوبین مانند سلول‌های کشنده انسانی (KIR) است.  با این حال، همانطور که نویسندگان اذعان کردند، "زیست شناسی و پتانسیل درمانی مسیر KIR2DL5-PVR تا حد زیادی ناشناخته است."  ژانگ ادامه داد: "ما فرض کردیم که PVR فعالیت سلول NK را نه با اتصال به TIGIT بلکه با اتصال به KIR2DL5 که اخیراً شناخته شده است، سرکوب می کند."  برای بررسی بیشتر این موضوع، ژانگ و همکارانش یک آنتی بادی مونوکلونال را که KIR2DL5 را هدف قرار می دهد سنتز کردند و یک سری آزمایشات in vitro و in vivo را انجام دادند.

 در مقاله جدید گزارش شده خود، محققان نشان دادند که KIR2DL5 یک گیرنده نقطه وارسی معمولی در سطح سلول های NK انسانی است که پروتئین های سرطانی PVR از آن برای سرکوب حمله ایمنی استفاده می کنند.  آنها نوشتند: «ما دریافتیم که mRNA KIR2DL5A در چندین تومور جامد انسانی و بدخیمی‌های خونی در مقایسه با بافت‌های طبیعی مربوطه تنظیم مثبت شده است».  نتایج بررسی های آزمایشگاهی بیشتر، وجود مسیر سرکوب‌کننده ایمنی KIR2DL5-PVR را در ریزمحیط تومور سرطان‌های مختلف انسانی مانند مثانه، کلیه، پستان، ریه، کبد، مخ، پروستات، روده بزرگ، مری، پانکراس، رحم و معده نشان داد.  این تیم اظهار داشت که ممکن است تومورها ازآن به عنوان «مکانیسم فرار ایمنی» استفاده کنند.  آنها بیان کردند که یافته ها، "... از PVR به عنوان لیگاند اولیه برای KIR2DL5 برای القای سرکوب سلول های NK و فرار ایمنی تومور پشتیبانی می کند."

 در مطالعاتی که شامل مدل‌های حیوانی انسانی شده از چندین نوع سرطان انسانی بود، محققان همچنین تأیید کردند که مسدود کردن مسیر KIR2DL5/PVR با استفاده از آنتی‌بادی مونوکلونال ضد KIR2DL5 به سلول‌های NK اجازه می‌دهد به تومورهای انسانی حمله کرده و آن‌ها را کوچک و بقای حیوانات را طولانی‌تر کنند.

 آنها نوشتند: "به طور قابل توجهی، محاصره KIR2DL5 رشد تومور را کاهش داد و بقای کلی را در چندین مدل تومور انسانی مبتنی بر سلول NK بهبود بخشید."  در مجموع، این نتایج نشان داد که محاصره KIR2DL5-PVR عملکرد سلول های NK را دوباره تقویت می کند و ایمنی ضد تومور مبتنی بر سلول های NK انسانی را در شرایط آزمایشگاهی و درون تنی افزایش می دهد ... یافته های ما مکانیسم های سلولی و مولکولی زیربنایی عملکرد مهاری مسیر KIR2DL5-PVR را آشکار کرد.  حمایت از محاصره محور سرکوب کننده سیستم ایمنی KIR2DL5-PVR به تنهایی یا ترکیبی با سایر درمان ها، استراتژی های درمانی جدیدی هستند.

 ژانگ توضیح داد: «در حال حاضر بیش از 100 کارآزمایی بالینی با هدف قرار دادن TIGIT در سراسر جهان وجود دارد، اما دو کارآزمایی بالینی بزرگ فاز III اخیراً در سال جاری شکست خورده‌اند.  مطالعه ما نشان داد که KIR2DL5 بدون رقابت با TIGIT به PVR متصل می‌شود و KIR2DL5/PVR عملکرد سلول‌های NK انسان را بسیار بهتر از TIGIT/PVR مهار می‌کند، بنابراین هر دو گیرنده TIGIT و KIR2DL5 می‌توانند به طور همزمان و مستقل عمل کنند و محاصره TIGIT/PVR باعث می‌شود که TIGIT/PVR از آن استفاده کند و همچنان مسیر KIR2DL5/PVR دست نخورده باقی بماند.  ترکیبی از محاصره هر دو KIR2DL5 و TIGIT ممکن است اثربخشی درمانی بالینی بهتری داشته باشد.

 او در بیانیه‌ای مطبوعاتی ادامه داد: «این یافته‌های پیش‌بالینی امید ما را افزایش می‌دهد که هدف‌گیری مسیر KIR2DL5/PVR ایده خوبی بوده و آنتی‌بادی مونوکلونالی که ما ایجاد کردیم ممکن است یک ایمونوتراپی مؤثر باشد».

 ژانگ قبلا بیش از 10 مهارکننده نقاط وارسی ایمنی را توسعه داده و به ثبت رسانده است.  یکی از آن مهارکننده‌ها، یک آنتی‌بادی مونوکلونال است که نقطه وارسی ایمنی Tim-3 را هدف قرار می‌دهد، اکنون در آزمایش‌های بالینی فاز دوم در چین در حال آزمایش است که شامل صدها بیمار مبتلا به سرطان‌های جامد پیشرفته (سرطان ریه سلول غیر کوچک، سرطان سلولی ریه، سرطان نازوفارنکس، سرطان سر و گردن، ملانوم، لنفوم) یا سرطان های خون عود کننده/ مقاوم (لوسمی میلوئید حاد، سندرم های میلودیسپلاستیک).  یکی دیگر از مهارکننده های نقطه وارسی که توسط ژانگ توسعه داده شده است، سال آینده در آزمایشات بالینی سرطان در ایالات متحده مورد ارزیابی قرار می گیرد.  او گفت که این دارو دوباره یک آنتی‌بادی مونوکلونال علیه هدفی است که هنوز فاش نشده است و یک داروی درجه یک است.

 تیم انیشتین یک درخواست ثبت اختراع برای نقاط وارسی ایمنی KIR2DL5/PVR شامل داروهای آنتی بادی ثبت کرده است و به دنبال مشارکت در توسعه بیشتر و تجاری‌سازی این فناوری است.  ژانگ اذعان کرد: «داروی ما در رده اول خواهد بود، بنابراین ما باید شریکی برای توسعه و تجاری‌سازی فناوری بیشتر پیدا کنیم ... قبل از ارائه یک برنامه تحقیقاتی داروی جدید (IND) به FDA.»



https://www.genengnews.com/topics/drug-discovery/therapeutics/immunotherapies/first-in-class-immune-checkpoint-therapy-unlocks-nk-cell-attack-on-tumors/