پزشکی بازساختی و سلول‌های بنیادی

 یک فرضیه رایج در تحقیقات انکولوژی در چند سال گذشته بر اساس نتایج امیدوارکننده از مطالعات پیش بالینی با استفاده از مدل های سلولی رشد یافته در ظروف کشت این است که ایمونوتراپی به طور هم افزایی با مهار گلوتامیناز عمل می کند. بر اساس این فرض، کارآزمایی‌های بالینی برای ارزیابی رویکرد ترکیبی در بیماران مبتلا به سرطان ریه - یک کارآزمایی فاز 1 پایان‌یافته و یک کارآزمایی فاز 2 پایان‌یافته - و همچنین یک مطالعه کامل برای ملانوم راه‌اندازی شده‌اند. به گفته سارا بست و کیت ساترلند، محققان از WEHI استرالیا، اگرچه هنوز هیچ نتیجه‌ای از این آزمایش‌ها منتشر نشده است، اما ممکن است از همان ابتدا یک استراتژی محکوم به فنا باشد.

 بست یک سرپرست آزمایشگاه در مرکز سرطان مغز است، اما تا این سال، او به عنوان محقق سرطان ریه زیر نظر ساترلند که زیست‌شناس سرطان ریه است، کار می‌کرد.  آنها با هم مطالعه‌ای را انجام دادند که در Cell Metabolism (DOI: 10.1016/j.cmet.2022.04.003) منتشر شد که از تجزیه و تحلیل متابولومیک برای شناسایی آنچه به نظر می‌رسد یک مشکل بسیار بزرگ است، استفاده کردند.

 ساترلند می‌گوید در شکل تهاجمی سرطان ریه، آدنوکارسینوم ریه جهش‌یافته KRAS، یک مهارکننده گلوتامیناز که برای سرکوب تومورها استفاده می‌شود، برای خنثی کردن مزایای ایمونوتراپی ضد PD1 که برای تقویت سیستم ایمنی است، یافت شد.  این کشف با مدل‌های موش مهندسی ژنتیک شده با سیستم ایمنی و متابولیسم کاملاً فعال انجام شد که تومورهای آن‌ها به جای کاشت زیر جلدی، از سلول‌های ریه‌هایشان توسعه یافتند، که تفاوت قابل‌توجهی با سایر مدل‌های بالینی دارد.

 تومورها در داخل بدن در موش‌ها به وجود آمدند و بنابراین آزمایش ‌ها شبیه آنچه ممکن است در بیماران انسانی اتفاق بیفتد، انجام شد.  ساترلند می‌گوید، انتظار می‌رفت این پروژه تأیید کند که ایمونوتراپی با مهار گلوتامیناز همکاری می‌کند، با توجه به تمام مقالات برجسته که چنین بنظر می رسید.

 در عوض، بست می‌گوید: «واقعاً بسیار شگفت‌انگیز بود که چیزی اشتباه در حال رخ دادن بود.  با بررسی بیشتر، آنها دریافتند که "سلول های T قادر به فعال شدن کامل نیستند زیرا آنها برای فعال شدن به عملکرد گلوتامیناز، آنزیمی که ما آن را مهار می کنیم، نیاز دارند."

 بست می‌گوید که «اثر انگشت انرژی» انواع سلول‌های مختلف، به صورتی که توسط متابولومیکس اندازه‌گیری می‌شود، بسیار مهم است.  محققان دریافتند که تغییرات ژنتیکی در آدنوکارسینوم ریه ناشی از جهش STK11/Lkb1 بیشتر مستعد مهار گلوتامیناز است که قبلاً مورد توجه قرار نمی گرفت.  بنابراین، ما فرض کرده‌ایم که مهار گلوتامیناز به خودی خود تأثیر بسیار خوبی در این جمعیت بیمار خواهد داشت، اما نباید آن را با ایمونوتراپی ترکیب کنیم.»

 بست می‌گوید، شگفت‌انگیزترین این واقعیت است که در موش‌هایی که مهارکننده گلوتامیناز به ایمونوتراپی اضافه شده بود، برخلاف موش‌هایی که تنها ایمونوتراپی دریافت کرده بودند، سلول‌های T قادر به گسترش کلونال نبودند، عاملی آنها را قادر می‌سازد تا یک پاسخ ایمنی مؤثر ایجاد کنند.

 مطالعات قبلی دیگر نشان داد که ایمونوتراپی سلول‌های T را فعال کرده و مهار گلوتامیناز منابع انرژی تومور را تضعیف و آنها را به یک ترکیب درمانی ایده‌آل تبدیل می‌کند.  کشف غیرمنتظره مبنی بر اینکه ترکیب ایمونوتراپی و مهارکننده‌های متابولیک گاهی اوقات می‌توانند به طور بالقوه مضر باشد، پژوهش مشابه چندسال اخیر را تایید می کند که در آن سلول‌های T به داروهای سرطانی که مسیر پنتوز فسفات را هدف قرار می‌دهند، حساس گزارش شدند.

 بست و ساترلند می گویند امیدوارند آخرین پژوهشات متابولیسم سلولی در برخی از کارآزمایی های ترکیبی برنامه ریزی شده "ترمز" را فشار دهد و محققان شواهد علمی واقعی پشتوانه پیشرفت آنها و انواع مدل های پیش بالینی را که در آنها آزمایش صورت گرفته است را مورد بازنگری قرار دهند. این نتایج مطمئناً اهمیت انتشار نتایج منفی را زمانی که همه چیز مطابق انتظار پیش نمی‌رود، برجسته کرد.

https://www.bio-itworld.com/news/2022/08/17/metabolomics-crucial-to-personalizing-lung-cancer-therapy