پزشکی بازساختی و سلول‌های بنیادی

 تحقیقات جدید از آزمایشگاه مرکز علوم اعصاب UNC بن فیلپات، دکترا، نشان می دهد که بازگرداندن فعالیت ژن از دست رفته از بسیاری از علائم بیماری در مدل حیوانی سندرم پیت هاپکینز، یک وضعیت نادر و تک ژنی رشد عصبی جلوگیری می کند.

 سندرم پیت هاپکینز یک بیماری ژنتیکی نادر است که در اثر جهش در ژن TCF4 در کروموزوم 18 ایجاد میشود. سندرم پیت هاپکینز با تاخیر رشد، نگرانی های تنفسی بالقوه مانند هیپرونتیلاسیون اپیزودیک و/یا آپنه در بیداری، تشنج های مکرر، صرع، مشکلات گوارشی، فقدان تکلم و ویژگی های متمایز صورت مشخص می شود. کودکانی که مبتلا به سندرم پیت هاپکینز تشخیص داده می شوند، اغلب دارای رفتاری شاد و سرزنده همراه با لبخند و سرخوشی مداوم هستند.

 شیوع سندرم پیت هاپکینز در جمعیت عمومی نامشخص است. با این حال، برخی برآوردها فراوانی سندرم پیت هاپکینز را بین 1 در 34000 و 1 در 41000 قرار می دهند.  این اختلال هم مردان و هم زنان را تحت تأثیر قرار می دهد و به یک گروه قومی محدود نمی شود.

 سندرم پیت هاپکینز به عنوان یک اختلال طیف اوتیسم طبقه بندی می شود و برخی از افراد مبتلا به آن، توسط ویژگی های اوتیسمی «غیر معمول» و/یا اختلال یکپارچگی حسی تشخیص داده شده اند. بسیاری از محققان بر این باورند که درمان سندرم پیت هاپکینز به دلیل ارتباط ژنتیکی آن با اوتیسم و سایر شرایط، منجر به درمان اختلالات مشابه خواهد شد.
برای اولین بار، محققان دانشکده پزشکی دانشگاه کارولینای شمالی نشان دادند که ژن درمانی پس از تولد ممکن است بتواند از بسیاری از اثرات منفی سندرم پیت هاپکینز، یک اختلال ژنتیکی نادر، جلوگیری یا حتی آن را معکوس کند. تاخیر رشد شدید، ناتوانی ذهنی، ناهنجاریهای تنفسی و حرکتی، اضطراب، صرع و ناهنجاری های متوسط اما متمایز صورت، همگی از علائم این اختلال طیف اوتیسم هستند.

 دانشمندان که یافته های خود را در ژورنال eLife منتشر کردند، یک تکنیک آزمایشگاهی شبه ژن درمانی را برای بازگرداندن عملکرد طبیعی کمبود ژن در افراد مبتلا به سندرم پیت هاپکینز ایجاد کردند.  این روش از بروز شاخص های بیماری مانند رفتارهای اضطراب مانند، اختلالات حافظه و الگوهای بیان غیرعادی ژن ها در سلول های مغزی درگیر در موش های تازه متولد شده که در غیر این صورت این سندرم را نشان می دادند، جلوگیری کرد.

  بیشتر ژن ها به صورت جفت به ارث می رسند، یک نسخه از مادر و یکی از پدر.  سندرم پیت هاپکینز در یک کودک زمانی ایجاد می شود که یک نسخه از ژن TCF4 وجود نداشته یا جهش یافته و در نتیجه سطح پروتئین TCF4 کافی نباشد.  به طور معمول، این حذف یا جهش به طور خود به خود در تخمک والدین یا سلول اسپرم قبل از لقاح، یا در مراحل اولیه زندگی جنینی پس از لقاح رخ می دهد.
این سندرم از زمانی که برای اولین بار توسط محققان استرالیایی در سال 1978 توصیف شد، تنها حدود 500 مورد مبتلا را در سراسر جهان از خود ثبت کرده است. اما شیوع واقعی این سندرم بر هیچکس مشخص نیست. برخی برآوردها نشان می دهد که ممکن است بیش از 10000 مورد تنها در ایالات متحده وجود داشته باشد.

 از آنجایی که TCF4 یک ژن بیان کننده "عامل رونویسی" است، که فعالیت حداقل صدها ژن دیگر را کنترل می کند، اختلال در آن از ابتدای تکوین منجر به ناهنجاری های رشدی متعددی می شود.  در اصل، پیشگیری از این ناهنجاری ها با بازگرداندن بیان طبیعی TCF4 در اسرع وقت، بهترین استراتژی درمانی است – اما هنوز آزمایش نشده است.

 تیم فیلپات، در طی این مطالعه، یک مدل موشی از سندرم پیت هاپکینز را ایجاد کردند که در آن سطح بیان نسخه موشی TCF4 به طور قابل اطمینانی به نصف کاهش یافت. این مدل موشی بسیاری از علائم متداول این اختلال را نشان داد که بازگرداندن فعالیت کامل ژن در زمان آغاز زندگی جنینی به طور کامل از این علائم جلوگیری کرد. محققان همچنین در این آزمایش های اولیه به شواهدی دست یافتند که نشان میدهد فعالیت بیانی ژن ها باید اساساً در همه انواع نورون ها بازسازی شود تا از ظهور علائم پیت هاپکینز جلوگیری شود.

 در مرحله بعد، محققان یک آزمایش اثبات مفهوم را برای مدل سازی یک استراتژی ژن درمانی در دنیای واقعی راه اندازی کردند. در موش های مهندسی شده که در آنها تقریباً نیمی از بیان نسخه موشی Tcf4 کاهش یافته بود، محققان از یک آنزیم انتقال یافته توسط ویروس استفاده کردند تا دوباره بیان از دست رفته این ژن را در نورون ها، بلافاصله پس از تولد موش ها، مجددا فعال کنند.  تجزیه و تحلیل مغز موش ها این بازیابی فعالیت را طی چند هفته متداوم نشان داد.

 حتی با وجود اینکه موش های تحت درمان در مقایسه با موش های معمولی مغز و بدن نسبتاً کوچکتری داشتند، اما بسیاری از رفتارهای غیرعادی موش های مدل پیت هاپکینز، مشاهده نشد.  به استثنا رفتار ذاتی لانه سازی که در آن موش های تحت درمان در ابتدا غیرعادی به نظر می رسیدند، اگرچه توانایی های آنها در عرض چند هفته به حالت عادی بازگشت.

 این درمان حداقل تا حدی دو ناهنجاری دیگر را که در موش های درمان نشده مشاهده می شد معکوس کرد: سطوح تغییر یافته ژن های تنظیم شده توسط TCF4 و الگوهای تغییر یافته فعالیت عصبی که در نوار مغزی (EEG) اندازه گیری شد.

 این یافته ها این امید را ایجاد میکند که ژن درمانی آینده مزایای قابل توجهی را برای افراد مبتلا به سندرم پیت هاپکینز حتی پس از زایمان فراهم کند و این امر به تشخیص و درمان در رحم نیاز ندارد.

 فیلپات و آزمایشگاه او اکنون قصد دارند اثربخشی استراتژی خود را هنگامی که در مراحل بعدی زندگی بر روی موش های پیت هاپکینز اعمال میشود، بررسی کنند. آنها همچنین قصد دارند یک ژن درمانی آزمایشگاهی ایجاد کنند که در آن خود ژن TCF4 انسانی توسط یک ویروس به مدل موش پیت هاپکینز منتقل می شود - درمانی که در نهایت می تواند در کودکان مبتلا به سندرم پیت هاپکینز بررسی شود.

 فیلپات گفت: "ما روی یک رویکرد ژن درمانی مطالعه خواهیم کرد، اما نتایج ما در اینجا نشان می دهد که روش های دیگری برای بازیابی TCF4 وجود دارد که می تواند کارساز باشد، از جمله درمان هایی که فعالیت نسخه TCF4 باقی مانده را تقویت می کند."

https://fonts.googleapis.com/css?family=Karla%7CNoto+Sans%3A700%7COverpass+Mono&display=optional