پزشکی بازساختی و سلول‌های بنیادی

 حتی در حال حاضر که رویکردهای نوین، درمان سرطان را متحول کرده‌اند، داروهایی که به عنوان مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی شناخته می‌شوند، می‌توانند طیفی از عوارض جانبی نامطلوب و مرتبط با سیستم ایمنی را ایجاد کنند.

 در یک مطالعه جدید، دانشمندان موسسه سرطان Dana-Farber، برای اولین بار، تغییرات ژنتیکی ارثی را شناسایی کردند که بیماران را در معرض خطر بالای این عوارض قرار می دهد.
 این کشف که به صورت آنلاین در مجله Nature Medicine گزارش شد، با یک مدل ریاضی انجام شد که به محققان اجازه داد تا یک جهش تحلیلی خارق‌العاده داشته باشند: با استفاده از داده‌های مربوط به جهش‌های مرتبط با سرطان در بافت تومور، محققان توانستند ویژگی‌های وراثتی ژنتیکی بیماران را استنباط کنند.  آنها دریافتند که بیمارانی با انواع ژرمینال خاص - تغییرات ارثی رایج در ژن ها - احتمال بیشتری برای رخداد عوارض جانبی خودایمنی از درمان با مهارکننده های نقاط وارسی دارند.


 نویسندگان مطالعه می گویند با شناسایی چنین بیمارانی قبل از درمان – با استفاده از مدل و فناوری نمایه تومور که در بسیاری از مراکز سرطان ایالات متحده موجود است – ممکن است پزشکان بتوانند درمان را برای به حداقل رساندن عوارض جانبی اصلاح کنند.

 الکساندر گوسف، نویسنده ارشد، دکترای دانا-فاربر، مؤسسه براد، می‌گوید: «مهارکننده‌های نقاط وارسی به‌طور قابل‌توجهی در انواع مختلف سرطان مؤثر هستند، اما بیماران اغلب سمیت‌های مرتبط با ایمنی را تجربه می‌کنند که برخی از آنها می‌توانند خیلی شدید باشند.  "تلاش ها برای شناسایی بیمارانی که در معرض خطر بالای سمیت هستند تا حد زیادی بر جنبه های ژنتیکی بافت توموری متمرکز شده است. فرضیه ما در این مطالعه این بود که ژنتیک ژرمین بیمار بر خطر ابتلا به این سمیت ها تاثیر می گذارد."


 تقریباً 20 درصد از بیماران تحت درمان با مهارکننده‌های نقاط وارسی دچار عوارض جانبی متوسط ​​تا شدید می‌شوند - عددی که با تمامی انواع سرطان‌هایی که داروها برای آنها تأیید شده است منطبق است.  عوارض جانبی مربوط به بیماری های خودایمنی شامل مشکلات پوستی، خستگی، درد مفاصل، تب مکرر، کولیت، و در موارد شدید، میوکاردیت، التهاب عضله قلب است.

 این علائم نتیجه حمله بیش از حد سیستم ایمنی بدن است.  مهارکننده‌های نقاط وارسی با کاهش موانع حمله سیستم ایمنی به سلول‌های سرطانی کار می‌کنند، اما از آنجایی که سلول‌های طبیعی مشابه برخی از این موارد را ایجاد می‌کنند، ممکن است مورد حمله قرار بگیرند.

 محققان برای بررسی اینکه آیا DNA ژرمینال بیماران - ماده ژنتیکی درون سلول‌های آنها - سرنخ‌هایی در مورد حساسیت آنها به چنین رویدادهایی دارد یا خیر، یک مطالعه ارتباط ژنومی (GWAS) را روی 1715 بیمار انجام دادند که با مهارکننده‌های نقاط وارسی در 12 نوع سرطان درمان می‌شدند.  GWAS ها ژنوم را کاوش می کنند تا ببینند آیا بخش هایی که اغلب از فردی به فرد دیگر متفاوت است با یک بیماری خاص مرتبط هستند یا خیر.  به طور معمول، این شامل فناوری است که هر حرف از DNA را به ترتیب در سلول های طبیعی بیمار (اغلب سلول های خونی) می خواند.  با این حال، برای مطالعه جدید، گوسف و همکارانش راهی برای انجام یک مطالعه GWAS با داده‌های موجود از تجزیه و تحلیل ژنومی بافت تومور بیماران ابداع کردند.

 به عنوان بخشی از برنامه پروفایل در Dana-Farber، 1715 بیمار در این مطالعه، بافت تومور آنها را برای جهش در حدود 500 ژن مرتبط با سرطان اسکن کردند.  در حالی که این به شناسایی آسیب‌پذیری‌های ژنتیکی در این تومورها کمک می‌کند، داده‌های ژنومی جمع‌آوری‌شده برای هر یک را تمام نمی‌کند.  گوسف یک مدل ریاضی ایجاد کرد که از داده‌های خام Profile برای تولید بازخوانی‌های ژنوم بیماران - و شناسایی هرگونه تغییر در آنها استفاده می‌کند.

 گوسف می گوید: «ما از 500 ژنی که در تومور هدف قرار گرفته بودند، به تغییرات رایج ژنومی در این گروه از بیماران رسیدیم.

 با در دست داشتن داده های ژنومی، محققان سوابق پزشکی بیماران را تجزیه و تحلیل کردند تا ببینند آیا افرادی که عوارض جانبی متوسط ​​تا شدید ناشی از مهارکننده های نقاط وارسی را تجربه کرده اند، دارای تغییرات ژنومی مشترک هستند یا خیر.  آنها ارتباطی با سه گونه از این گونه تغییرات پیدا کردند که برجسته ترین آنها در نزدیکی ژن IL7 بود.  آنها سپس این یافته ها را در گروهی متشکل از 196 بیمار تحت درمان در بیمارستان عمومی ماساچوست و 2275 بیمار که در آزمایشات بالینی مهارکننده نقاط وارسی atezolizumab شرکت کرده بودند، تأیید کردند.

 تونی چویری، MD، از Dana-Farber، نویسنده ارشد این مطالعه، می‌گوید: «در گروه اولیه بیماران، متوجه شدیم که میزان سمیت‌های مرتبط با مهارکننده‌های نقاط وارسی در بیمارانی که تغییرات ژنومی نزدیک به IL7 داشتند، سه برابر بیشتر بود.  "در دو گروه دیگر از بیماران، میزان سمیت در گروه IL7 پنج برابر بیشتر بود."

 متیو فریدمن، MD، از Dana-Farber، همچنین یکی از نویسندگان ارشد این مطالعه، خاطرنشان می‌کند: «ژن IL7 به تثبیت لنفوسیت‌ها (گلبول‌های سفید خونی که به مبارزه با بیماری کمک می‌کنند) کمک می‌کند.  محققان دریافتند که بیمارانی که دارای نوع ژرملاین IL7 هستند، ثبات لنفوسیتی بیشتری در طول و بعد از درمان با مهارکننده های نقاط وارسی دارند و این ثبات، با خطر بالاتر عوارض جانبی و بهبود بقا مرتبط است.  به گفته محققان، منطق بیولوژیکی این است که لنفوسیت‌های پایدار و قوی می‌توانند هم مسئول عوارض جانبی خودایمنی و هم حمله شدیدتر به تومورها باشند و بقای بیمار را افزایش دهند.

 این مطالعه اولین شواهدی را ارائه می دهد که تغییرات ژنتیکی ارثی می تواند نشانگری برای افزایش حساسیت به عوارض جانبی مرتبط با ایمنی ناشی از درمان با مهارکننده های نقاط وارسی باشد.

 این یافته می‌تواند در نهایت به انکولوژیست‌ها کمک کند تا درمان را برای بیماران شخصی‌تر کنند: کسانی که احتمالاً عوارض جانبی شدیدی را تجربه می‌کنند ممکن است برای دوره‌های درمانی با شدت کمتر یا کوتاه‌تر توصیه شوند، در حالی که کسانی که در معرض خطر کم مسمومیت هستند ممکن است از دوزهای بالاتر یا درمان تهاجمی‌تر بهره ببرند.


https://www.technologynetworks.com/genomics/news/immunotherapy-adverse-events-higher-in-patients-with-certain-genes-368545