پزشکی بازساختی و سلول‌های بنیادی

 نتایج اولین کارآزمایی انسانی از یک درمان با سلول T پیشرفته که تومورهای جامد متعدد حاوی آنتی ژن MAGE-A4 را هدف قرار می دهد، نتایج قابل توجهی را در چندین سرطان، به ویژه سارکوم سینوویال نشان داد. کارآزمایی بالینی فاز I چند مرکزی (شناسه کارآزمایی بالینی: NCT03132922) توسط محققان مرکز سرطان اندرسون MD دانشگاه تگزاس هدایت شد و توسط Adaptimmune، یک شرکت بیودارویی در مرحله بالینی متمرکز بر توسعه ایمنی درمانی سرطان، حمایت شد.

 یافتهها در ژورنال Nature Medicine در 9 ژانویه 2023 منتشر شد: «درمان با سلول T اتولوگ برای سرطانهای جامد MAGE-A4+ در بیماران HLA-A*02+: یک کارآزمایی فاز 1».

 درمان با سلول T پیشرفته، afamitresgene autoleucel (afami-cel) به نرخ پاسخ عینی (ORR) 44٪ در بیماران مبتلا به سارکوم سینوویال دست یافت، در حالی که نرخ پاسخ کلی در همه انواع سرطان های آزمایش شده در این کارآزمایی 24٪ بود.  (ORR، که به عنوان نسبت بیماران با پاسخ کامل یا جزئی به درمان تعریف میشود، یک نقطه پایانی رایج در کارآزماییهای داروهای سرطان است.) این یافتههای اولیه اثبات مفهوم ایمنی قابل قبولی را در رژیم درمانی ایجاد میکنند و از استفاده از این سلول درمانی جدید در از بین بردن تومورهای جامد پشتیبانی میکنند.

 دیوید هونگ، پروفسور تحقیقاتی درمان سرطان و محقق اصلی این مطالعه، گفت: «این میزان پاسخدهی بالا قابل توجه است زیرا بیماران مبتلا به سارکوم سینوویال واقعاً گزینههای بسیار کمی بعد از شیمیدرمانی با دوز بالا با ایفوسفامید دارند.»

 MAGE-A4 (آنتی ژن A4 مرتبط با ملانوما) پروتئینی است که در تومورهای جامد مانند سارکوم سینوویال (SS)، لیپوسارکوم سلولی میکسوئید/گرد (MRCLS)، سرطان ریه سلول غیر کوچک (NSCLC)، سلول سنگفرشی سر و گردن، سرطان ملانوما بیان می شود.  سرطان (HNSCC) و سرطان های تخمدان، ادراری، ملانوما و مری.  بیان آن در بافت سالم به مکان های دارای امتیاز ایمنی محدود می شود.  MAGE-A4 درون سلول پردازش می شود و قطعات آن همراه با آنتیژنهای لکوسیت انسانی (HLA) روی سطوح سلولی پرچمگذاری می شوند.  ترکیب MAGE-A4 و HLA ها یک اپی توپ قابل تشخیصی برای گیرنده های سلول T طبیعی با میل ترکیبی پایین (TCRs) را تشکیل می دهد.

 انسداد نقاط وارسی ایمنی بازده بالینی خوبی در برخی از بیماران مبتلا به برخی از تومورهای جامد که MAGE-A4 را بیان می کنند مانند ملانوم دارد، اما پاسخ ممکن است در انواع دیگر تومورهای جامد مانند سارکوم سینوویال به خوبی نباشد.

 برخلاف درمان های سلولی مبتنی بر گیرنده آنتی ژن کایمریک (CAR) که پروتئین های سطح سلول را شناسایی می کنند، درمانهای TCR، از جمله فامیسل، میتوانند پروتئین های موجود در سلولها را شناسایی کنند و سلولهای تومور جامد را با دقت بیشتری هدف قرار دهند، بدون سمیتی کخ برای سلولهای سالم اغلب با درمان های CAR اتفاق میافتد.

 Afami-cel یک درمان با سلول T اتولوگ و تقویتشده است که در آن یک TCR خاص و با میل ترکیبی بالا در برابر قطعهای از MAGE-A4 (باقیماندههای 2030 تا 239) ارائهشده توسط HLA-A*02 از طریق یک ناقل لنتی ویروسی انتقال مییابد.

 مطالعات پیش بالینی قبلی نشان داده است که این TCR تقویتشده پس از مواجهه با قطعات پپتیدی MAGE-A4 که روی چندین آلل معمولی HLA-A2 ارائه میشوند، به شدت پاسخ میدهد، و باعث ایجاد اثرات سیتوتوکسیک قوی و آزادسازی سیتوکینهای مؤثر در برابر انواع سرطانهایی میشود که MAGE-A4 را بیان می کنند.

 به عنوان بخشی از کارآزمایی فاز اول، 38 بیمار با میانگین سه خط درمان قبلی، تحت درمان با فامی سل قرار گرفتند.  شرکت کنندگان 92 درصد سفیدپوست و 58 درصد مرد بودند.  16 بیمار سارکوم سینوویال، 9 بیمار سرطان تخمدان، 3 بیمار سرطان سر و گردن، دو بیمار مری، ریه سلول غیر کوچک، لیپوسارکوم سلول میکسوئید/گرد و سرطان ادراری و یک نفر سرطان معده و ملانوم داشتند.

 همه بیماران برخی از عوارض جانبی مرتبط با درمان را تجربه کردند، از جمله تعداد کم سلولهای خون (لنفوپنی، لکوپنی، نوتروپنی، کمخونی و ترومبوسیتوپنی) و دو بیمار مرگ های مرتبط با کارآزمایی داشتند.  این منجر به کاهش حداکثر سن در غربالگری و توقف تخلیه لنفاوی سیکلوفسفامید با دوز بالا شد.

 هانگ گفت: «سمیت کلی فافامی سل قابل کنترل بود و ما شواهدی از فعالیت اولیه در [چندین] نوع سرطان دیدیم.  این نتایج نشان می دهد که این رویکردی با پتانسیل عمل قدرتمند در تومورهای جامد است که در حال حاضر هیچ درمان سلولی تایید شده ای وجود ندارد.

 این نتایج خوش بینانه باعث انجام کارآزمایی فاز دوم فاامی سل (NCT04044768) در بیماران مبتلا به سارکوم سینوویال پیشرفته یا لیپوسارکوم سلول میکسوئید/گرد شده است.


https://www.genengnews.com/topics/cancer/enhanced-t-cell-therapy-found-effective-against-multiple-solid-tumors