پزشکی بازساختی و سلول‌های بنیادی

 فرآیند توسعه سلول و ژن درمانی شامل غربالگری دقیق انواع مختلف یک نوع محصول است.  برای کمک به این فرآیند اولیه و برای اطمینان از جمع آوری شواهد مناسب به گونه ای که انواع مؤثر محصول به کارآزمایی بعدی منتقل شوند، FDA یک راهنمای نهایی برای مطالعه نسخه های چندگانه یک محصول سلولی یا ژن درمانی در فاز اولیه کارآزمایی بالینی را ارائه کرده است. محصولات سلول و ژن درمانی در این سند ترکیب شدهاند، ظاهراً به این دلیل که حوزه های همپوشانی تحقیقات بیودارویی را نشان می دهند و اهداف درمانی مشابهی از نظر هدفگیری DNA یا RNA در داخل یا خارج بدن انسان دارند.

 هدف این راهنما ترسیم جنبه های ایمنی مهم و تأیید داده ها برای حمایت از ادعاهای کارآمدی برای مطالعات نسخه های متعدد یک محصول سلول یا ژن درمانی در یک کارآزمایی بالینی فاز اولیه برای یک بیماری واحد در یک کارآزمایی بالینی واحد است.  هدف از این مطالعات ارائه شواهد اولیه از اثربخشی برای پشتیبانی از یک برنامه بازاریابی نیست.  در عوض، هدف این است که تعیین کنیم کدام نسخه (های) محصول را برای کارآزمایی بعدی و برنامه نهایی IND ارائه کنیم.

 این راهنمایی برای اولین بار در سپتامبر 2021 به صورت پیش نویس منتشر شد و برای ارائه وضوح بیشتر در مورد تفاوت های آماری معنی دار بین نسخه های آزمایشی یک محصول تکامل یافته است.

 اهداف کارآزمایی فاز اولیه این راهنمایی توسط حامیان کارآزمایی بالینی که علاقه خود را به جمعآوری شواهد اولیه ایمنی و عملکرد با استفاده از نسخههای چندگانه یک محصول سلول یا ژن درمانی در یک کارآزمایی بالینی ابراز میکردند، ایجاد شد.  این رویکردها گاهی اوقات به عنوان "کارآزمایی های چتری" نامیده می شوند و مهم است که با توجه به هزینه ها و پیچیدگی های آزمایشات بعدی، به دقت طراحی شوند.  در حالی که آزمایشات در مراحل اولیه نیاز به جمع آوری اطلاعات ارزشمند دارند تا بتوانند تصمیماتی را در مورد انواع محصولات اتخاذ کنند، آنها نیازی به گرفتن داده های آماری قابل توجه از نظر اثربخشی ندارند.  با این حال، آنها باید معیارهای ایمنی را برآورده سازند.  برای نشان دادن ایمنی، برای هر نوع محصول، جزئیات فرمولاسیون، کنترل های ساخت و اطلاعات سم شناسی برای نوع محصول باید ارائه شود.

 برای تمام مراحل بعدی فرآیند کارآزمایی بالینی، FDA به یک IND جدید برای هر نوع محصول نیاز دارد (از این رو، هر تکرار از یک سلول یا محصول ژن درمانی که به جلو برده می شود به عنوان یک محصول مجزا در نظر گرفته می شود).  برای اطمینان از وجود هیچ ابهامی در این مورد، راهنما انواع تغییرات در طراحی محصول را که «نسخه های مختلف» را تشکیل میدهند، روشن میکند.

 توسعه پروتکل اصلی

 توصیه هایی برای تهیه یک پروتکل اصلی به منظور ارزیابی نسخه های مختلف یک محصول سلول یا ژن درمانی، با تمرکز بر ایمنی محصول و ارزیابی زیست فعالی هر نسخه از محصول آزمایشی، از اهمیت ویژه ای برای شرکت های داروسازی زیستی برخوردار است. این برای اطمینان از اینکه سطح کافی از درک علمی و بالینی قبل از کارآزماییهای فاز 1 شامل بیماران و بررسی پاسخها به افزایش دوز ایجاد شده است.  در اینجا، راهنما با دستورالعمل FDA برای پروتکلهای اصلی مرتبط است که در مارس 2022 صادر شد. عنصر مهمی که باید در هنگام جمعآوری یک پروتکل اصلی در نظر گرفته شود، اجتناب از هرگونه تفسیر بیش از حد یافتهها است.

 بخش مهمی از توسعه پروتکل شناسایی و مشخص کردن ریسک است.  ژن درمانی خطرات بالقوه ای دارد، از جمله نقش حامل ماده ژنتیکی یا ناقل.  

بیشتر ناقل ها ویروس های تغییر یافته ژنتیکی هستند.  خطراتی که باید مورد توجه قرار گیرند عبارتند از:

 • اجتناب از واکنش ناخواسته سیستم ایمنی و التهاب متعاقب آن.

 • عدم هدفمندی، جایی که ناقل سلول های اشتباه را هدف قرار می دهد و باعث آسیب به سلول های سالم می شود.

 • عفونت مستقیم ناشی از ویروس ناقل

 • پیشرفت تومور، اگر ژن های موجود بر روی ناقل در مکان نامناسبی در طول DNA هدف قرار داده شوند.

 از نظر تعریف ارائه شده توسط راهنما، در همه موارد، هر گونه تفاوت با توالی ژنتیکی یک ناقل، پروموتر/تقویتکننده یا تراریخته، «نسخه جدید» محصول را تشکیل میدهد.

 آماده سازی برای مراحل بعدی

 راهنمای جدید به ویژه برای حامیان آزمایشی در ارائه الزامات اصلی برای سازماندهی و ساختار IND و ارسال اطلاعات جدید و همچنین نحوه ثبت و گزارش رویدادهای نامطلوب مفید است.  برای جلوگیری از تلاشهای تکراری غیرضروری، راهنما توضیح می دهد که چگونه یک حامی میتواند یک IND اولیه (یک IND حاوی اطلاعاتی در مورد پروتکل آزمایشی اصلی، به نام «IND A») و چگونه یک یا چند IND ثانویه را تعیین کند (اینها  حاوی اطلاعات خاصی در مورد یک نسخه محصول انتخاب شده است؛ با این حال، آنها نیازی به تکرار اطلاعات مربوط به آزمایش چتری ارائه شده در "IND اولیه" ندارند و به آنها "IND Bs" گفته می شود).  هدف از این نامگذاری تمایز بین INDهایی است که شامل اطلاعات بالینی در مورد کارآزمایی چتری (INDهای اولیه) و INDهایی هستند که نیازی به شامل اطلاعات بالینی در مورد کارآزمایی چتری ندارند (INDهای ثانویه).

 هنگامی که یک "بازو" (یک مداخله خاص شامل نسخه جدیدی از سلول درمانی یا ژن درمانی تحقیقاتی) به مطالعه اضافه می شود، راهنما توصیه می کند که یک IND درجه سوم اضافه شود (به عنوان "IND C" شناخته می شود).  هر دو IND ثانویه و اولیه نیاز به به روز رسانی برای ارجاع متقابل هر بازوی مطالعه اضافی دارند.  FDA از حامیان مالی می خواهد که نامه ای برای اصلاحیه IND اولیه صادر کنند که در آن شماره(های) IND ثانویه از جمله IND C  اطلاعات سم شناسی، برای محصول C مشخص شود.

 نگهداری رویکرد

 در تأکید بر ایمنی، راهنمایی بیان میکند که اگر یک بازو در حالت انتظار قرار گیرد، آنگاه IND اولیه باید به مرحله نگهداشتن جزئی حرکت کند.  FDA ممکن است برای تبدیل شدن به یک نگهدارنده دائمی این مورد را ملزم کند.  در شرایطی که یک توقف جزئی وجود دارد، حامی آزمایشی موظف است پاسخی به هر IND که در حالت تعلیق قرار داده شده است را به آژانس ارسال کند.  اطلاعات ارائه شده باید در فاز IND خاصی که باعث توقف شده است، هدف قرار گیرد.

 گزارش نویسی

 الزامات گزارش دهی باید از دستورالعمل های FDA از قبل موجود پیروی کند و گزارش های ایمنی باید برای یک محصول تحقیقاتی در رابطه با همه INDهای حامی مرتبط با آن محصول (از جمله همه نسخه های محصول) ایجاد شود.  مانند سایر کارآزمایی ها، الزام به ارائه گزارش سالانه برای همه کارآزمایی های فعال همچنان پابرجاست.

 دستورالعمل جدید مانع در نظر گرفتن رویکردهای جایگزین برای ساختاردهی و سازماندهی IND ها برای مطالعات در یک بیماری منفرد از نسخه های متعدد یک محصول تحقیقاتی نیست، مشروط بر اینکه این روش ها به دقت برنامه ریزی شده باشند و مبنای علمی داشته باشند.  این با هدف کلی دستورالعمل، که ارائه درجه ای از منطق برای سازماندهی آزمایشات برای این نسل بعدی از داروهای حیاتی است، مطابقت دارد.


https://www.clinicalleader.com/doc/fda-releases-final-guidance-on-early-phase-cell-gene-therapy-trials-0001