پزشکی بازساختی و سلول‌های بنیادی

به گزارش روابط عمومی ستاد توسعه فناوری های پزشکی بازساختی و سلول بنیادی، پوکی استخوان یک بیماری اسکلتی است که منجر به ضعیف شدن استخوان ها، ایجاد تخلخل، شکنندگی و شکستگی می شود.

سالانه 8.9 میلیون شکستگی ناشی از پوکی استخوان رخ می‌دهد که نرخ آن در هر سه ثانیه، یک شکستگی است! جمعیت سالخورده آسیب پذیرترین افراد در برابر پوکی استخوان اولیه هستند که با توجه به ضعف بدنی‌شان، اغلب به درمان و حمایت طولانی مدت نیاز دارند. پیشرفت‌های مراقبت‌ بهداشتی و افزایش پیری جمعیت بر منابع موجود فشار وارد کرده است و نیاز به درمان‌های موثر در برابر پوکی استخوان را نشان می‌دهد.

براساس این گزارش، القای مسیر سیگنالینگ هورمون پاراتیروئید (PTH) با استفاده از پپتید مشتق شده از PTH - تری پاراتید - اثرات قوی تقویت کننده استخوان را در بیماران مبتلا به پوکی استخوان نشان داده است. این اثرات توسط استخوان سازی (فرآیند تشکیل استخوان که شامل تمایز و بلوغ سلول های استخوان ساز به نام استئوبلاست ها است)، خود را نشان می‌دهد.

با این حال، القای PTH همچنین با تمایز ماکروفاژها به استئوکلاست ها، که سلول های تخصصی مسئول تحلیل استخوان هستند، مرتبط است. اگرچه، بازسازی استخوان توسط استئوبلاست‌ها و استئوکلاست‌ها برای حفظ سلامت اسکلتی ضروری است، تمایز استئوکلاست‌های ناشی از PTH می‌تواند اثربخشی درمان را در بیماران مبتلا به پوکی استخوان کاهش دهد. با این حال، مکانیسم‌های مولکولی دقیق زیربنای عملکرد دوگانه سیگنالینگ PTH در بازسازی استخوان به خوبی شناخته نشده‌ است.

برای درک این موضوع، پروفسور تادیوشی هایاتا و خانم چیساتو سامپی از دانشگاه علوم توکیو به همراه همکارانشان مجموعه‌ای از آزمایش‌ها را برای شناسایی ژن‌های هدف در پایین دست سیگنالینگ PTH در استئوبلاست‌ها انجام دادند. پروفسور هایاتا، نویسنده مسئول این مطالعه می گوید: " تخمین زده شده است که در ژاپن 12.8 میلیون نفر از پوکی استخوان رنج می برند؛ که می تواند به طور قابل توجهی کیفیت زندگی آنها را کاهش دهد. تری‌پاراتید به عنوان دارویی که باعث تشکیل استخوان می‌گردد، شناخته می شود، اما همچنین منجر به افزایش تحلیل استخوان می شود؛ درکل، دامنه کامل عملکرد دارویی آن ناشناخته است."

بر همین اساس، محققان سلول های استئوبلاست موشی کشت داده شده و خود موش‌ها را با تری پاراتید تیمار کردند. آنها سپس تغییرات بیان ژن ناشی از PTH را، در سلول های کشت داده شده و سلول های استخوانی جدا شده از استخوان ران حیوانات تحت درمان، با استفاده از آنالیز توالی RNA پیشرفته ارزیابی کردند. در میان چندین ژن با بیان بالا، آنها یک ژن جدید القا شده با PTH را شناسایی کردند: "Gprc5a"، که یک گیرنده کوپل با پروتئین G را رمزگذاری می کند.

القای PTH برای فعال کردن مسیرهای سیگنالینگ آدنوزین مونوفسفات حلقوی (cAMP) و پروتئین کیناز C (PKC) شناخته شده است. جالب توجه است، این تیم دریافت که علاوه بر القای PTH، فعال شدن cAMP و PKC همچنین منجر به بیان بیش از حد Gprc5a می‌شود که بر دخالت بالقوه سایر مسیرهای مولکولی تاکید می‌کند. قابل ذکر است که بیان بالای Gprc5a با مهار رونویسی سرکوب شد، اما سرکوب سنتز پروتئین بر آن بی‌تأثیر بود که نشان می‌دهد Gprc5a می‌تواند در اوایل در پاسخ به سیگنال‌دهی PTH رونویسی شود و به عنوان یک ژن هدف مستقیم عمل کند.

علاوه بر این، محققان اثر کاهش بیان Gprc5a را بر تکثیر و تمایز استئوبلاست بررسی کردند. قابل ذکر است، در حالی که القای PTH به تنهایی بر تکثیر سلولی تأثیر نمی گذارد، کاهش بیان Gprc5a منجر به افزایش بیان ژن های مرتبط با چرخه سلولی و نشانگرهای تمایز استئوبلاست می شود. این یافته ها نشان می دهد که Gprc5a تکثیر و تمایز استئوبلاست ها را سرکوب می کند.

درادامه این گزارش آمده است، محققان با بررسی عمیق‌تر در مکانیسم‌های مولکولی زیربنای اثرات Gprc5a، در استخوان‌زایی ناشی از PTH، کیناز  شبه گیرنده اکتیوین 3 (ALK3) - یک گیرنده مسیر سیگنالینگ پروتئین مورفوژنتیک استخوان (BMP) - را به عنوان شریک تعاملی Gprc5a شناسایی کردند. مطابق با حدس آنها، بیان بیش از حد Gprc5a در واقع منجر به سرکوب سیگنال دهی BMP از طریق گیرنده هایی از جمله ALK3 شد.

بر اساس این گزارش، این یافته ها نشان می دهد که Gprc5a - یک ژن هدف جدید برای PTH - به طور منفی تکثیر و تمایز استئوبلاست را با سرکوب بخشی از سیگنالینگ BMP تنظیم می کند. بنابراین، Gprc5a می تواند به عنوان یک هدف درمانی جدید در حین ابداع درمان هایی علیه پوکی استخوان دنبال شود. این مطالعه روند پیچیده بازسازی استخوان را روشن می کند و اثرات تقویت کننده و تحلیل استخوان در سیگنالینگ PTH را توضیح می دهد.

پروفسور هایتا نتیجه می گیرد: "مطالعه ما نشان می دهد که Gprc5a ممکن است به عنوان یک فاکتور بازخورد منفی برای اثر تقویت کننده استخوان سازی تری پاراتید عمل کند. بنابراین، سرکوب عملکرد Gprc5a ممکن است اثربخشی تری پاراتید را در بیمارانی که به درمان پاسخ نمی دهند، افزایش دهد. در آینده، ما امیدواریم که تحقیقات ما به بهبود کیفیت زندگی و طول عمر سالم برای افرادی که از پوکی استخوان رنج می برند، منجر شود."

لینک اصلی خبر:

https://www.sciencedaily.com/releases/2024/06/240618115555.htm