پزشکی بازساختی و سلول‌های بنیادی

 اولین درمان سرطان در نوع خود، که جون و تیم او در دانشگاه پنسیلوانیا در حال توسعه آن بودند، در یک کارآزمایی بالینی کوچک نتایج اولیه قابل توجهی را در سه بیمار نشان داد.  اما بودجه به پایان رسیده بود و جون نمی توانست از عهده درمان شخص دیگری برآید.

 بنابراین جون ریسک کرد.  او و تیمش گزارش های موردی را در مورد آن سه بیمار اول نوشتند که هر یک از آنها یک درمان پیشرفته به نام سلول درمانی CAR-T دریافت کرده بودند.  آن‌ها مبتلا به نوعی سرطان خون بودند که از درمان‌های قبلی گریخته بود، اما هر سه پس از درمان با این رویکرد نوین رو به بهبودی رفتند - نتایج بسیار قابل‌توجهی بود که در آگوست 2011 در دو مجله مهم پزشکی منتشر شد.

 ژوئن در مصاحبه ای گفت: "این بهتر از چیزی که فکرش را می کردیم کار کرد. این رویکرد نوین به طور کامل همه چیز را تغییر داد."

 جون و همکارانش هزاران درخواست از بیماران لوسمی و حتی صاحبان حیوانات خانگی بیمار برای دریافت درمان بعدی دریافت کردند.  پیشنهادات شرکت‌های داروسازی و سرمایه‌گذاران خطرپذیر دنبال شد زیرا نتایج اولیه به عنوان نقطه عطفی در تلاش‌های طولانی مدت برای ساخت سلول‌درمانی برای سرطان تلقی می‌شد.  برنامه جون مجوز Novartis را دریافت کرد و تبدیل به دارویی شد که اکنون به عنوان Kymriah در دسترس است.

Kite Pharma سایر روش‌های درمانی توسعه‌یافته در استارت‌آپ‌های بیوتکنولوژی و Juno Therapeutics نیز به بازار راه یافتند و CAR-T را به عنوان یک درمان قدرتمند و بالقوه درمانی معرفی کردند.

 از آن زمان، بودجه برای جون که اقدام بعدی آن تأسیس استارت‌آپ‌های بیوتکنولوژی بود، مشکلی نبود.  یکی، Tmunity Therapeutics، از سال 2015 حداقل 175 میلیون دلار جمع آوری کرده است. دیگری که ماه گذشته برای اولین بار عرضه شد، Capstan Therapeutics، در حال حاضر 165 میلیون دلار تضمین کرده است.  هر دو بخشی از موجی از شرکت‌هایی هستند که تلاش می‌کنند ثابت کنند سلول‌درمانی می‌تواند در تومورهای جامد و بیماری‌های خودایمنی مؤثر باشد.

 جون گفت: «یک صنعت سلول درمانی در حال ظهور است. این یک زمان بسیار هیجان انگیز است."

 با این وجود همچنان چالش های بسیاری وجود دارد.  سازمان غذا و دارو سال گذشته کارآزمایی های برنامه اصلی Tmunity برای سرطان پروستات را پس از فوت دو شرکت‌کننده آزمایش متوقف کرد.  هدف Capstan - ایجاد سلول‌های CAR-T توسط بدن با کمک RNA پیام‌رسان - تاکنون در انسان‌ها بررسی نشده است.  سایر انواع سلول درمانی بر اساس انواع مختلف سلول یا با استفاده از تکنیک های تولید جایگزین نیز محدودیت هایی را نشان داده اند.


 خبرگزاری بیوفارما درایو با جون در مورد تجربه خود از تاسیس استارت آپ ها و آینده این حوزه صحبت کرده است که در ادامه به تشریح آورده شده است.
 
درمانی را که به Kymriah تبدیل شد به Novartis دادید؟

 کارل جون: این مسئله واقعاً بزرگی بود.  ما پیشنهادهایی از سه شرکت داروسازی بزرگ داشتیم تا مجوز آن را به آنها بدهیم، و همچنین پیشنهادهای زیادی برای راه اندازی یک شرکت مبتنی بر سرمایه خطرپذیر داشتیم.  این یک تصمیم اخلاقی بود.  سرعت ورود به بازار مهم بود، زیرا مسئله این نبود که آیا کار می کند یا خیر، که اغلب هم همینطور است.  با واگذاری به شرکت داروسازی، در ساخت و تامین تجهیزات و استخدام افراد معطلی وجود نداشت. ما فقط باید به کارکنان آنها آموزش می دادیم که یک سلول درمانی تولیدکنند.

 آن تجربه در مورد کار با یک سازمان بزرگ چه چیزی به شما آموخت؟

 ژوئن: ما تجربه کمی داشتیم، و آنها کارکنان بسیاری را در Novartis داشتند.  ما باید یاد می گرفتیم که چگونه تعامل کنیم.  ما در تصمیم گیری بسیار زیرک بودیم، و این نقطه قوت واقعی بیوتکنولوژی است که اکنون از آن زمان به آن پی برده ام.

 اشکال کار با شرکت های داروسازی بزرگ این است که کمیته‌های بزرگ باید تصمیم بگیرند، نه یک نفر. آیا این موضوع بر تصمیمات شما برای تشکیل شرکت‌های بیوتکنولوژی از آن زمان تاکنون تأثیر گذاشته است؟

 ژوئن: قطعا.  اگر شرکتی دارید که تمرکز خاصی دارد، می‌تواند سریعتر و متمرکزتر باشد، و این چیزی است که من از تجربیات Kite در مقابل Novartis یاد گرفتم.  Novartis دارای این مجموعه عظیم و تصمیم گیرندگان در سوئیس و ماساچوست است.  که نمی تواند عملکرد خود را تنها با یک تیم بسیار متمرکز همراه شود.  بههمیندلیلاستکهمن

اکنون با Tmunity و Capstan کار می کنم.  [Tmunity] چهار [برنامه تحقیقاتی داروی جدید] دارد که امسال در حال ثبت آنها هستیم.  با Novartis، ما نتوانستیم این کار را انجام دهیم.

 شکست هایی نیز برای Tmunity وجود داشته است مانند توقف بالینی به دنبال خطر ایمنی و استعفای مدیرعامل شرکت. اوضاع چگونه است؟

 جون: وقتی آزمایش‌های فاز 1 را انجام می‌دهید، آن موقع است که واقعاً متوجه می‌شوید که سمیت‌ چه مفهومی دارد.  سپس باید برنامه را متوقف کنید، نحوه مدیریت سمیت ها را بیابید، یا به عقب برگردید و نوع جدیدی از سلول T را مهندسی کنید.

 این کاری است که Tmunity انجام داده است.  اکنون Tmunity کارآزمایی بالینی خود را با طراحی تغییر یافته CAR مجددا آغاز کرده است… آزمایش‌های ما [در UPenn] با دوز پایین‌تری شروع شد.  ما اکنون اثربخشی و سمیت قابل کنترلی داریم. امیدواریم در سال 2023 داده های کافی برای تعیین دوز برای یک کارآزمایی ثبتی تهیه شود.  من فکر می کنم سرطان پروستات ممکن است اولین سرطان جامد باشد که سلول های CAR-T تاییدیه FDA را دریافت می کنند.

شما و کاپستان چطور به هم ملحق شدید؟

 ژوئن: زمانی در سال 2018، جان اپستاین، متخصص قلب و زیست‌شناس رشد، به من گفت که در قلب‌های آسیب‌دیده، این فیبروبلاست‌های فعال‌شده ظاهر می‌شوند که دارای پروتئین‌های فعال‌کننده فیبروبلاست هستند، ما در حال ساخت CAR علیه [آن پروتئین‌ها] بودیم، اما با هدف درمان سرطان. ماشروعبهپرسیدن

کردیم: «آیا می‌توانیم نارسایی قلبی را در مدل‌های موش هدف قرار دهیم؟» به طرز شگفت‌انگیزی مؤثر بود و در Nature منتشر شد.

 سپس با درو وایسمن، ما شروع به تطبیق [فرایند] برای تزریق نانوذراتی کردیم که می‌توانند RNA را به سلول‌های T در داخل بدن وارد کنند و سلول‌های CAR بسازند که می‌توانند باعث ترمیم قلب شوند.  این منجر به مقاله‌ای در نیچر شد که امکان‌پذیری درمان یک مدل حیوانی را با تحویل درون تنی CAR نشان می‌داد.

 چرا یک شرکت جدید برای آن تاسیس نکردید؟

 ژوئن: این یک رویکرد تولید کاملاً متفاوت است.  چیزی که من از Tmunity آموخته ام این است که هیچ شرکت بیوتکنولوژی واقعاً نمی تواند بیش از سه یا چند پروژه را در یک زمان انجام دهد.  Tmunity چهار کارآزمایی دارد که باز هستند یا به زودی باز خواهند شد.  هیچ راهی وجود ندارد که آنها بتوانند کاری را که ما با Capstan انجام می دهیم انجام دهند.  بنابراین این یک تصمیم آسان بود.  باید یک اسپین اوت جداگانه باشد.

 چه چیزی in vivo CAR-T، به ویژه استفاده از mRNA را به چالش می کشد؟

 ژوئن: سیستم ایمنی ما آماده حمله به هر چیزی است که RNA را تحویل می‌دهد.  بنابراین چالش اصلی این است که چگونه می توان آن را مخفیانه ساخت و بدون اینکه باعث فعال شدن سیستم ایمنی بدن شود، آن را وارد سلول ها کرد؟  در مقاله Science، ما به 20 درصد از سلول های T یک موش برای بیان CAR با یک تزریق دست یافتیم.  آیااین

پروفایل در انسان ها مانند موش ها خواهد بود، جایی که ما سطوح بسیار بالایی از اثربخشی را با سمیت بسیار کمی ثبت کردیم؟

 دیدگاه شما درباره پتانسیل سلول درمانی برای بیماری خودایمنی چیست؟

 جون: چند هفته پیش مقاله‌ای در Nature Medicine وجود داشت که در آن زنان جوان مبتلا به لوپوس مقاوم به درمان، همه بین 20 تا 24 سال، پاسخی به سلول‌های CAR-T داشتند که تقریباً مشابه روشی بود که ما آنها را برای درمان سرطان خون ساخته‌ایم.  ما هنوز نمی دانیم این مدت چقدر طول می کشد یا اینکه آیا سمیت در بیماران مبتلا به خودایمنی مانند بیماران سرطانی یکسان است. در روزهای ابتدای این فناوری به سر می بریم و اکنون دیدن این امکان برای میدان هیجان انگیز است.  اگر سلول درمانی برای هر نوع بیماری خودایمنی شدید اثر درمانی داشته باشد، می تواند یک تغییر پارادایم ایجاد کند.

 در مورد سلول درمانی آلوژنیک یا «عمومی» چطور؟  این فراتر از سلول درمانی خودایمنی است، اما سوالاتی در مورد اینکه چقدر موثر است وجود دارد.

 جون: در واقع فکر می‌کنم که در آینده هر دو را خواهیم داشت.  سلول‌های اتولوگ پیچیده‌تر هستند، اما اکنون می‌دانیم که در بیماران اولیه ما به مدت 10 سال باقی مانده‌اند و به عنوان یک داروی زنده واقعی عمل می‌کنند. سلول‌های آلوژنیک این کار را نمی‌کنند، من فکر نمی‌کنم، اما خیلی راحت‌تر در دسترس خواهند بود.  آنها بهتر می توانند در مناطق کم بهره و بیشتر مورد استفاده قرار گیرند.

 آیا می توان سلول های آلوژنیک را طوری ساخت که ماندگاری بیشتری داشته باشند و با دوام CAR-T مطابقت داشته باشند؟

 جون: اگر سلولی را طوری ساختید که رد نشد، این کاری است که باید انجام دهید تا یک سلول آلوژنیک مانند سلول‌های اتولوگ باقی بماند، در واقع یک مسئولیت است. دسته بزرگی از ویروس ها وجود دارند که می توانند سلول های T را ترنسفکت کنند.  اگر در یکی از این سلول‌های آلوژنی که مهندسی شده‌اند مشکلی ایجاد شده باشد، اگر نتوانید آن را رد کنید، در نهایت به لنفوم مبتلا خواهید شد.  شما در واقع نمی خواهید آنها طولانی مدت دوام بیاورند.  شما می خواهید که آنها حداکثر، چند هفته دوام داشته باشند و سپس رد شوند یا فقط از بین بروند تا زنده مانی بلندمدت نداشته باشند.  اگر سلول‌ها در درازمدت باقی بمانند، با حل مسئله زمان، ممکن است که این اتفاق بیفتد.


 آیا مشکلات مشابهی در مورد سلول درمانی مبتنی بر سلول های کشنده طبیعی وجود دارد؟


 جون: آنها یک چشم انداز عالی دارند، اما برای دوام طولانی طراحی نشده اند.  سلول های NK حدود یک ماه دوام می آورند - که خوب است.  این در واقع یک ویژگی ایمنی است.  آنها باعث بیماری پیوند در مقابل میزبان نمی شوند.  اثر می گذارند و بعد از بین می روند.

 اما به طور کلی، برای داشتن یک اثر بالینی واقعی، باید یک پل درمانی برای پیوند مغز استخوان، انواع دیگر داروهای بیولوژیک، یا حتی سلول درمانی اتولوگ باشند - تا به شما زمان بدهند تا یک سلول درمانی مهندسی شده دقیق انجام دهید.  زیرا در حال حاضر بیماران زیادی [که] برای آنها مسئله زمان مطرح نیست وجود دارند.  منفکرمیکنمکهآنها

در واقع رویکردهای سودمندی دوجانبه هستند و ما ترکیبی از سلول های T و سلول های NK را خواهیم دید.


https://www.biopharmadive.com/news/carl-june-in-vivo-car-t-capstan-tmunity/633980/