پزشکی بازساختی و سلول‌های بنیادی

 گروهی از محققان در بیمارستان کودکان فیلادلفیا (CHOP)، با همکاری Beam Therapeutics، یک سلول T بیان کننده گیرنده آنتی ژن کایمریک (CART) را با استفاده از ویرایش تک باز، به گونه ای طراحی و توسعه داده‌اند که برخلاف روش های دیگر، ویرایش دقیق CART را با کاهش خطر پیامدهای ناخواسته و پیش بینی نشده محتمل ساخته است. این CART که با نام 7CAR8 شناخته می‌شود و اخیراً در مقاله‌ای در ژورنال خون تشریح شده است، در چندین مدل پیش بالینی در برابر لوسمی حاد لنفوبلاستیک سلول‌های T (T-ALL) بسیار فعال عمل کرده است. T-ALL عود کرده یا مقاوم اغلب به شیمی درمانی پاسخ نمی دهد و شانس درمان بسیار کمی برای آن وجود دارد.  امید است در صورت تایید، 7CAR8 درمانی موثر و نجات دهنده برای این بیماران باشد.

 درمان با سلول های T CAR با چندین محصول مجوزگرفته توسط سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) انقلابی در درمان سرطان های عود کننده یا مقاوم به درمان ایجاد کرده است.  با این حال، روند تولید این گونه محصولات، جداسازی و اصلاح ژنتیکی سلول های T بیماران مبتلا به سرطان را نیز شامل می شود که با چالش های زیادی همراه است.  CART که از اهداکنندگان سالم ساخته می‌شود، بر بسیاری از این مسائل غلبه می کند و به‌طور بالقوه می‌تواند یک محصول «Off the shelf» را بر اساس تقاضای بیماران ارائه کند.  چنین محصولی به اصلاحاتی نیاز دارد تا از بیماری پیوند علیه میزبان (GVHD) و رد CART توسط سلول های ایمنی بیمار جلوگیری شود.

 برای رفع این موانع، محققان محصولات CART آلوژنیک را با استفاده از ابزارهای ویرایش ژنوم اصلاح کرده‌اند، اما بسیاری از این ابزارها - مانند CRISPR-Cas9 - بر شکستگی‌های دو رشته‌ای DNA (DSBs) تکیه دارند، که می‌تواند باعث نتایج ناخواسته با عواقب بالقوه پیش‌بینی نشده شود.  این عوارض نامطلوب پیامدهای بالینی قابل توجهی دارند و به طور بالقوه تأیید یا استفاده از یک CART تولید شده «off the shelf» توسط این روش را به خطر می اندازند.

 ویرایش تک باز یک فناوری نوظهور است که قادر به ایجاد تغییر تک جفت باز در نقاط خاص با دقت و کارایی بالا است.  ویرایشگرهای بازی برای خاموش کردن بیان ژن بدون ایجاد DSB طراحی شده‌اند و به طور بالقوه نتایج ویرایش نامطلوب را در مقایسه با فناوری هایی مانند CRISPR-Cas9 کاهش می‌دهند. برای تعیین اینکه آیا ویرایش تک باز برای تولید CART از نظر بالینی امکان پذیر است یا خیر، محققان CHOP به سرپرستی کارولین دیوریو، MD، پزشک معالج در مرکز سرطان و با همکاری Beam Therapeutics، عملکرد CART تولید شده off the shelf را در بیماران عودکرده بررسی کردند که گیرنده سطحی CD7 را هدف قرار می دهد، که در اکثریت قریب به اتفاق بلاست های T-ALL به شدت بیان می شود.  با توجه به اینکه CD7 روی سطح سلول‌های سالم نیز بیان می‌شود، محققان از ویرایش باز سیتوزین برای ایجاد چهار ویرایش بازی در ساخت 7CAR8 استفاده کردند، که گمان می‌رود اولین محصول CAR T دارای چهار ویرایش ژنتیکی همزمان باشد که به سمت توسعه بالینی پیش می‌رود.

 در مطالعات پیش‌بالینی متعدد in vivo و in vitro، محققان مشاهده کردند که 7CAR8 بر تکثیر سلول‌های T تأثیری نمی‌گذارد یا باعث ایجاد گونه های دارای بازآرایی ژنومی نمی‌شود.  آنها همچنین مشاهده کردند که 7CAR8 در شرایط in vitro و in vivo در یک مدل رده سلولی و در مدل‌های T-ALL از زنوگرافت مشتق شده از بیمار (PDX) عملکرد خوبی داشت.  سارا کی تاسیان، پزشک معالج و یکی از نویسندگان این مطالعه در حال آزمایش این درمان در آزمایشگاه در مدل های بالینی سرطان اطفال دیگر، لوسمی حاد میلوئیدی (AML) است.

 "مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهد که 7CAR8 در مدل‌های بالینی بسیار فعال است و در صورت تایید می‌تواند به طور بالقوه یک درمان کامل برای کودکان و بزرگسالان مبتلا به T-ALL عودکننده یا مقاوم به درمان باشد. همچنین پتانسیل استفاده از آن به عنوان درمانی برای سایر بدخیمی‌های CD7+ مانند سرطان لنفوم لنفوبلاستیک سلول T و زیرگروه های لوسمی میلوئید حاد نیز وجود دارد. نویسنده ارشد این مطالعه، دیوید تی تیچی، MD، پزشک شرکت‌کننده و مدیر تحقیقات بالینی در مرکز تحقیقات سرطان کودکان در CHOP، گفت.  "بر اساس این نتایج، ما قصد داریم 7CAR8 را به کلینیک برای کودکان و بزرگسالان مبتلا به T-ALL عودکننده یا مقاوم به درمان ترجمه کنیم. این رویکرد ویرایشی بسیار انطباق پذیر، همچنین پتانسیل استفاده برای ایجاد CAR های "off the shelf" را برای سایر ایمونوتراپی ها نیز دارد."

 https://medicalxpress.com/news/2022-05-allogeneic-chimeric-antigen-receptor-t-cell.html