پزشکی بازساختی و سلول‌های بنیادی

 بر اساس داده‌های اولیه از فاز I/II بالینی، یک محصول جدید سلول T بیان کننده گیرنده آنتی ژن کایمریک (CAR) پروفایل ایمنی قابل قبولی داشت و نشانه‌های اولیه کارآمدی را به‌عنوان درمان مستقل و همچنین در ترکیب با واکسن mRNA در بیماران مبتلا به تومورهای جامد نشان داد.  این داده ها در جلسه سالانه AACR 2022، که از 8 تا 13 آوریل برگزار شد، ارائه گردید.

 درمان با سلول T CAR گزینه های درمانی بدخیمی های خونی را متحول کرده، اما کاربرد آن برای تومورهای جامد تاکنون چالش برانگیز بوده است.
 یکی از محدودیت‌های اصلی این است که بیشتر پروتئین‌های موجود در تومورهای جامد که می‌توانند به عنوان هدف مورد استفاده قرار گیرند، در سطوح پایین در سلول‌های طبیعی نیز یافت می‌شوند، که هدایت اختصاصی سلول‌های CAR T را علیه سلول‌های تومور بدون آسیب به سلول‌های سالم دشوار می‌کند. جان هانن، MD، PhD، انکولوژیست پزشکی در موسسه سرطان هلند (NKI)، آمستردام، هلند. می گوید:"چالش‌های دیگر این درمان در تومورهای جامد عبارتند از تداوم محدود سلول‌های CAR T مشاهده شده در تومورهای جامد و دشواری آنها در رسیدن به تومورها و همچنین نفوذ کافی به مرکز توده."

 هانن و همکارانش در حال انجام یک کارآزمایی بالینی چند مرکزی برای اولین بار در انسان هستند تا ایمنی و اثربخشی اولیه یک محصول سلول T CAR قبلا توسعه یافته و هدف گیرنده CLDN6،یک آنتی ژن اختصاصی تومور که به طورگسترده درتومورهای جامدمختلف برخلاف سلول های سالم بیان می‌شود، را ارزیابی کنند. این درمان در مدل‌های پیش بالینی در ترکیب با واکسن mRNA کدکننده CLDN6 (CARVac) آزمایش شد که به تکثیر سلول‌های CAR T کمک می‌کند.  همانطور که هانن توضیح داد، این درمان ترکیبی به نام BNT211 منجر به تکثیر سلول‌های CAR T انتقال‌یافته و ماندگاری بالاتر آن در خون شد که به نوبه خود میزان کشندگی آن علیه سلول‌های تومور را بهبود بخشید.
 محققان بیماران مبتلا به تومورهای جامد پیشرفته CLDN6 مثبت عودکننده یا مقاوم به درمان را برای آزمایش درمان با سلول T CLDN6 CAR به تنهایی و در ترکیب با CARVac انتخاب کردند.
 این کارآزمایی شامل دو بخش بود که در آن دوزهای افزایشی از سلول‌های CAR T CLDN6 به‌عنوان تک‌درمان (بخش 1) و در ترکیب با CARVac (بخش 2)، پس از تخلیه لنفاوی به منظور کاهش تعداد سلول‌های T موجود در بدن و ایجاد فضا برای اعمال درمان از طریق سلول های CAR T منتقل شده تجویز شد. در قسمت 2، CARVac هر دو یا سه هفته تا 100 روز پس از انتقال سلول T CAR تجویز شد و یک بیمار هر شش هفته یک بار واکسن نگهدارنده دریافت کرد.  به طور کلی، 16 بیمار تا زمان این گزارش تحت درمان قرار گرفته اند.

 تقریباً 40 درصد از بیماران سندرم رهایش سیتوکین قابل کنترل را بدون هیچ نشانه ای از سمیت عصبی ایجاد کردند.  سایر عوارض جانبی شامل سیتوپنی (افت تعداد سلول های خونی) و پاسخ های ایمنی غیرطبیعی بود که همگی آنها برطرف شدند. تجویز CARVac منجر به علائم گذرا شبه آنفولانزا شد که 24 ساعت طول کشید.  هانن گفت: "به نظر می‌رسد که درمان CLDN6 CAR T و CARVac ایمن بوده و تنها عوارض جانبی محدود و قابل کنترلی دارد."

 در بین 14 بیمار که از جنبه اثربخشی درمان مورد ارزیابی قرار گرفتند، در شش هفته پس از تزریق، چهار بیمار مبتلا به سرطان بیضه و دو بیمار مبتلا به سرطان تخمدان، پاسخ نسبی (PR) را با نرخ پاسخ کلی نزدیک به 43 درصد تجربه کردند. در میان شرکت‌کنندگان مطالعه که پاسخ نسبی داشتند، چهار بیمار سلول‌های CAR T را به‌عنوان یک درمان مستقل دریافت کردند و دو بیمار با ترکیب CAR T-CARVac تحت درمان قرار گرفتند.  میزان کنترل بیماری 86 درصد بود.  در تمام بیماران قابل ارزیابی، تثبیت پاسخ های جزئی اولیه در 12 هفته پس از تزریق مشاهده شد که منجر به یک پاسخ کامل گردید که تا شش ماه پس از تزریق ادامه می یابد.

 هانن گفت: "قابل توجه است که اکثر بیماران مبتلا به سرطان بیضه در سطح دوز 2 تظاهرات بالینی مثبت را نشان دادند و پاسخ هایی که مشاهده کردیم، از جمله یک بهبودی کامل مداوم، می تواند عمیق باشد."

 هانن افزود: تزریق CLDN6 CAR T، به تنهایی یا در ترکیب با CARVac، ایمن است و برای بیماران مبتلا به سرطان بیان کننده CLDN6 نویدبخش است.  CLDN6 سابقا هرگز با سلول درمانی مورد هدف قرار نگرفته بود، اما در مطالعه ما، این رویکرد در حال حاضر اثربخشی کافی را نشان می‌دهد که ممکن است بهتر از داده‌های دیگر کارآزمایی‌های CAR T در تومورهای جامد باشد.

 با این حال، هانن هشدار داد که این داده‌ها مقدماتی بوده و بر روی تعداد کمی از بیماران تحت درمان بررسی شده است، بنابراین در حال حاضر نمی‌توان نتیجه‌گیری عمده‌ای گرفت.

 این مطالعه توسط شرکت تابعه BioNTech SE BioNTech Cell & Gene Therapies GmbH حمایت مالی شد و NKI کمک های مالی تحقیقاتی را از BioNTech دریافت کرده است.

https://www.miragenews.com/new-car-t-cell-therapy-for-solid-tumors-was-761922/